2021年乳腺癌新药开发成果丰硕

  □ 陈倩

  抗癌新药的持续研发和上市,让越来越多的癌症患者获益。2021年乳腺癌新药开发也取得重要进展。

  HER2+乳腺癌ADC逐渐打入早期治疗

  大约15%~20%的乳腺癌为HER2阳性,当前HER2+乳腺癌治疗药物市场还是由罗氏主导。罗氏HER2+单抗药物的成功开发起始于对赫赛汀的研发,后续还有Per j eta和Kadcyl a来巩固其HER2+乳腺癌药物市场地位,它们将晚期乳腺癌一二线治疗、新辅助和辅助治疗都纳入适应症。公开信息显示,2021年前三季度这3个药物的总收入约占罗氏总收入的一半。特别是Kadcyl a,成为第一个被批准用于乳腺癌辅助治疗的ADC药物(抗体偶联药物),但是目前这项突破性成果已受到来自阿斯利康的挑战。

  第一三共株式会社和阿斯利康联合开发的HER2+ADC药物Enhertu,2021年前三季度在日本以外的全球市场销售额为2.93亿美元。该药物在乳腺癌领域获批的适应症为HER2+晚期乳腺癌三线或以上治疗,是基于Destiny-Breast 01研究结果而获得美国食品药品管理局(FDA)的加速批准。2021年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO会议)上公布的Destiny-Breast 03研究结果,让Enher t u成为HER2+乳腺癌治疗领域备受瞩目的焦点。该研究将Enhertu与Kadcyla在HER2+二线治疗人群中进行了头对头比较。2021年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS 2021会议)上,第一三共株式会社和阿斯利康联合公布Dest i ny-Breast 03研究的亚组分析结果,与总体人群结果一致。

  此外,在SABCS 2021会议上,第一三共株式会社和阿斯利康还公布了Enher tu名为DAISY的Ⅱ期生物标志物研究结果,该研究纳入了3组晚期乳腺癌患者,即HER2高表达、低表达和无表达患者。结果显示,Enhert u对于HER2低表达和无表达人群都有效果,客观缓解率(ORR)与化疗类似。

  Enhert u的Destiny-Breast系列临床试验还在向更前线的治疗方案探索。目前,其他在研的采用新型载荷Her2 ADC药物也会采取类似从末线治疗到前线治疗的研究策略。据悉,目前Byondis公司的Trastuzumab Duocar mazine在开展末线研究;荣昌生物的Disitamab Vedotin在开展用于有肝转移HER2+乳腺癌治疗的研究。

  尽管PD-(L)1抑制剂对于HER2+乳腺癌治疗并未显示效果,但目前有不少PD-(L)1抑制剂尝试与HER2+靶向药物联用。例如,罗氏正在开展Trastuzumab Emt ansine与Atezolizumab或安慰剂联用,用于HER2+且PD-L1阳性的晚期乳腺癌患者;康宁杰瑞在SABCS 2021会议上公布了KN026(抗HER2双特异性抗体)联合KN046(PD-L1/ CTLA-4双特异性抗体)治疗转移性HER2+乳腺癌患者的初步结果,入组36例受试者中多数已经接受三线以上HER2靶向治疗,尽管目前数据有限,但也为末线患者无化疗方案提供了选择。

  口服SERD的开发热点

  目前雌激素受体降解剂(SERD)的开发热点聚焦在下一代口服SERD抑制剂。氟维司群是唯一被批准用于治疗乳腺癌的SERD药物,可作为雌激素受体(ER)下调剂。随着专利过期,阿斯利康也在为这个昔日的重磅药物寻找“继承者”。Camizestrant是一个口服选择性ER降解剂(ngSERD),但无论是其SERENA-2用于二线治疗,还是SERENA-4目标一线治疗人群的临床试验,都还未产生初步结果。

  口服SERD抑制剂中,最先公布Ⅲ期临床试验结果的可能是Radius公司的El acestrant。在该药物名为EMERALD的Ⅲ期临床试验中,要求受试者必须使用过CDK4/6抑制剂,这也是这个试验与其他ER降解剂二线治疗试验设计的最大区别,其主要终点包括全人群的无进展生存时间(PFS)和ESR1突变人群的PFS。ESR1在原发性乳腺癌中突变率很低,但在接受过内分泌治疗进展后患者中比例有所增加。SABCS 2021会议上公布的EMERALD试验结果显示,Elacestrant在所有人群均相对氟维司群PFS有提高。

  日前,赛诺菲公布了Amcenestr ant联合靶向抗癌药CDK4/6抑制剂Ibrance(Palbociclib)用于HR+/ HER2-绝经后女性乳腺癌患者的研究结果,该结果是赛诺菲重组肿瘤业务以来取得的重要成果。

  除此之外,辉瑞与Arvinas达成合作,获得Arvinas PROTAC蛋白降解剂ARV-471的全球权益,并在SABCS 2021报告了ARV-471初步疗效结果。

  CDK4/6抑制剂前线探索的忧与喜

  CDK4/6抑制剂开发也在向前线治疗领域挺进。目前上市的三大CDK4/6抑制剂中,辉瑞以CDK4/6抑制剂I br ance的上市成为HR+/HER2-领域的领导者,2020年该药为辉瑞公司贡献了50亿美元的收入。辉瑞一直希望I br ance能被批准用于前线乳腺癌治疗,但该药连续两个早期人群试验都宣告失败。

  而礼来的CDK4/6抑制剂Abemacicl i b于2021年10月获美国FDA批准用于辅助治疗HR阳性、HER2阴性、淋巴结阳性、复发风险高且Ki-67评分至少为20%的乳腺癌患者。尽管Ki-67分数在高复发风险患者中已经显示了无侵袭性疾病生存期(iDFS)优势,但在Ki-67≥20%患者中该药疗效更为显著,所以适应症中加上了这一人群限制。这是美国FDA批准的首个用于乳腺癌辅助治疗的CDK4/6抑制剂。但对于细胞增殖标志物Ki-67分数的要求,可能会限制该药一部分市场机会。

  诺华的Ribociclib也在冲击辅助治疗市场,其正在进行的NATALEE试验将于2022年底发布研究结果,与之前的MonarchE研究不太一样的是,NATALEE纳入的是中危和高危患者人群,其试验成功与否可能会与最终纳入不同风险程度患者的比例有关。

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