美日欧新冠肺炎防治产品审批制度与实践

　　为应对全球蔓延的新冠肺炎疫情，美国、日本、欧盟等国家和地区也先后启动了与我国相似的针对疫苗、药品、医疗器械等新冠肺炎防治产品的快速审评对策，以快速提高相关产品的可及性。本文介绍美国、日本、欧盟的相关制度与实践。敬请关注。

　　□ 严舒 欧阳昭连

　　美国：紧急使用授权

　　紧急使用授权(Emergency Use Authorization，EUA)程序是美国应对紧急公共卫生事件，保障医疗对策产品(Medical Countermeasures, MCM)供应的重要措施。EUA指由美国食品药品管理局(FDA)授权，在紧急状态下对未获批准的医药产品以及已批准医药产品的未获批用途进行使用。该制度是美国《生物恐怖防疫计划法案》的一部分，颁布于 2004年，在2007年、2013年、2016年经历多次补充完善。医疗对策产品则是指用于恐怖袭击或事故性的化学、生物、放射或原子能物质(Chemical, Bacteriological, Radiological, or Nuclear, CBRN)泄漏或自然发生的紧急传染性疾病引起的紧急公共卫生事件的医疗产品，包括疫苗、药品、医疗器械等。

　　发布EUA的程序涉及五个步骤：一是确定是否进入紧急状态，由国防部、国土安全部或卫生和福利部(Health and Human Services，HHS)确定;二是HHS宣布进入紧急状态;三是FDA对EUA请求进行审评;四是HHS发布(或委托FDA代发)EUA或拒绝EUA请求;五是HHS终止EUA。

　　在FDA正式发布EUA前，HHS部长必须声明存在以下四种形势之一，作为授权FDA启动EUA程序的条件：一是国土安全部长确定存在国内紧急事件或严重可能存在国内紧急事件，涉及使用CBRN物质的风险增加;二是国防部长确定存在军事紧急事件或极大可能发生军事紧急事件，美国军队受到CBRN物质袭击的风险增加;三是HHS部长确定存在紧急公共卫生事件，或可能存在紧急公共卫生事件，将影响国家安全或生活在国外的美国公民的健康与安全，其中涉及一种或多种CBRN物质，或由CBRN物质引发疾病及状态;四是国土安全部长根据《公共卫生服务法》(Public Health Service，PHS)第319F-2条确定存在实质性威胁，将严重影响国家安全或居住在国外的美国公民的健康和安全。当HHS部长基于以上四种情形之一宣布符合EUA程序条件后，FDA在咨询应急准备和响应助理部长(ASPR)、美国国立卫生研究院(NIH)主任和美国疾病预防与控制中心(CDC)主任的意见后，即可授权紧急使用未经批准产品或已批准的产品的未批准用途。

　　在EUA申请程序中，FDA建议企业在提交的申请材料中应尽量全面总结产品现有科学证据，应包含产品安全性、有效性、风险与收益信息数据，以及已上市可替代产品的信息;同时，建议企业或生产商就自己的具有潜在EUA属性的产品尽早与FDA进行沟通，以提高FDA对其产品的审核效率。由于紧急状态形势复杂多变，在正式提交EUA申请前，FDA建议具有潜在EUA属性产品，尤其是处于研发末期产品的申请企业提早向FDA相应中心预先提交部分产品材料，这一步骤称为预申请(Pre-EUA)。

　　FDA批准EUA的总体原则是产品收益高于风险，而不同类型医疗对策产品在EUA申请和审评的具体流程上存在一定差异。以疫苗产品的审评为例，FDA负责生物制品审评的生物学评价及研究中心(CBER)将就企业提交的疫苗数据信息进行审核，综合考虑疫苗的安全性、有效性、疫苗质量和一致性，并同时通过现场检查和企业遵守法规制度的既往表现评价疫苗的生产质量管理情况。此外，FDA明确指出，疫苗的安全性与有效性数据至少需要包含一个高质量Ⅲ期临床试验的数据结果。

　　在2020年以前，FDA曾多次发布针对不同突发公共卫生事件的EUA，授权产品以体外诊断试剂为主，例如针对埃博拉病毒、寨卡病毒、H1N1流感病毒、H7N9病毒的诊断试剂等。

　　针对此次新冠肺炎疫情，FDA从2020年2月开始发布多个产品的EUA，产品范围包括疫苗、治疗药品和医疗器械等。在EUA启动的前三个月，FDA授权的医疗对策产品主要以新冠病毒体外诊断试剂、个人防护用品和呼吸机等医疗器械为主。2020年5月1日，FDA批准了首个新冠肺炎治疗药物瑞德西韦的紧急使用;同年12月11日，FDA批准了BioNTech-辉瑞疫苗作为首个授权紧急使用的新冠病毒疫苗。

　　日本：特例承认与优先审评

　　为应对新冠肺炎疫情，日本启动了两种针对新冠肺炎防治药械的审批途径，即特例承认和优先审评。

　　根据日本《药品和医疗器械法案》第 14-3条，当医疗产品符合以下三个条件时可对其进行特例承认，即：紧急情况需要使用未在日本批准的医疗产品用于防止疾病传播对公众健康造成损害;这种紧急情况无法通过使用未获批医疗产品以外的方式有效解决;该医疗产品已在与日本具有同等水平医疗产品监管体系的国家上市。当日本内阁认为医疗产品申请符合以上条件，该申请将被提交日本药事与食品卫生委员会进行讨论，如果讨论获得建议批准的结果，日本厚生劳动省将再讨论是否给予该医疗产品特例承认。由于特例承认审批简化了产品评价程序与数据资料要求，大幅缩短了审批时间，日本在此类产品上市后将继续要求企业提供产品上市后数据，并对产品的安全性与有效性进行持续监测。

　　除特例承认以外，日本针对部分新冠肺炎疫情防控急需疫苗、治疗性药品、体外检测试剂和部分医疗器械采取了优先审评策略。相比于常规审评，该审评途径对审评时间进行压缩，该审评途径通常用于孤儿药或儿童急需药品。

　　截至目前，日本共有4种新冠病毒疫苗和4种新冠肺炎治疗药品通过特例承认获批上市，另有1种治疗药品通过优先审评上市。

　　欧盟：滚动审评和加速审评

　　欧盟国家药品上市有两种途径，即联盟集中审批途径和国家审批途径。在联盟集中审批途径中，企业将药品上市申请提交欧盟药品管理局(EMA)，当EMA作出建议批准的判断后，由欧盟委员会作出允许产品上市销售的决定，该决定在所有欧盟成员国以及冰岛、列支敦士登和挪威等欧洲经济区国家有效。EMA是负责欧盟疫苗与药品审批的专业机构，新冠肺炎疫情发生后，EMA通过成立大流行特别工作组，提供快速试验设计科学建议，启动疫苗与药品的滚动审评和加速审批等方式，加快新冠肺炎疫情防控相关医疗产品的上市效率。

　　滚动审评是EMA在突发公共卫生事件下采取的加快审评方式之一，将以滚动的方式早期介入疫苗和药品的研发阶段，周期性对临床试验数据进行评估。在常规情况下，所有用于上市申请的产品数据需在审批程序开始时一起提交;而在滚动审评的情况下，EMA在产品研发阶段就会任命产品调查专员，在试验数据获得后尽快对其进行审评。随着阶段性数据的获得，一个产品的审批过程可包含多个滚动审评周期，每个周期约为两周时间。直至产品获得足够证明安全性与有效性的数据集合，研发企业将正式向 EMA 提出产品上市申请，然后EMA会在滚动审评的基础上快速作出审批决策。

　　EMA还对新冠肺炎疫情防控相关医疗产品启动了加速审评程序，该程序可将对公共卫生具有重大意义产品的审评时间从 210 日减少至150 日内，最大程度加快产品上市，以满足迫切的公共卫生需求。此外，EMA还对已上市医疗产品扩展新冠肺炎治疗相关用途，儿童新冠肺炎药品调查计划等审评程序实施了加速处理。欧盟另一种可以获得未上市药品使用的途径是“药物同情使用”，该途径通常在联盟国家层面进行批准。

　　欧盟首个获批附条件上市的新冠肺炎治疗药物是来自吉利德的瑞德西韦，获批时间是2020年7月3日;首个附条件上市的新冠病毒疫苗是来自BioNTech-辉瑞的mRNA疫苗，获批时间是2020年12月21日。

　　(作者单位：中国医学科学院医学信息研究所，本文相关研究获得北京协和医学院教育基金会资助)