【ICH基础知识500问】Q1A新原料药和制剂的稳定性试验（下）

　　问 原料药的强制降解试验具体如何进行?

　　答 强制降解试验的类型将取决于各种原料药的性质及其所包含的制剂类型。强制降解试验通常仅需对一批原料药进行试验，它包括温度、湿度、氧化、光照对原料药的影响。

　　酸/碱水解考察条件的设置主要考虑酸/碱溶液的浓度(或pH值)、考察的温度与时间，具体考察条件需根据药品特点，特别是分析药物结构中含有的水解基团及其所处的电子和空间位阻环境。如对于含有羧酸酯的药物，其可能对碱水解十分敏感，就可使用较低浓度的氢氧化钠溶液，在室温条件下进行考察即可。而同样对于含有羧酸酯的药物，如果所处空间环境位阻较大，如叔丁基酯，可能水解条件需适当加强。常用水解考察条件包括：0.1~1mol/L的盐酸或氢氧化钠溶液，在室温或加热条件下进行考察，如60℃/2d。

　　光照降解光照强制降解试验的条件设置在ICHQ1B中有较明确规定，可分别在样品均质化或溶液状态下进行考察，一般要求总照度不低于1.2×106Lux·h(冷白光灯)或近紫外能量不低于200(w·h)/m2(紫外灯)，如254nm或365nm光源照射24h。

　　高温降解对于热降解，一般遵循阿伦尼乌斯(Ar rhenius)方程，即随温度升高降解速率加快。高温降解试验即运用这一原理，通过设置较高的考察温度在较短的时间内获得药品的降解信息。具体考察温度和时间需根据药品特点，在前期预试验的基础上灵活确定，常见如80℃/10d、130℃/8h。

　　氧化降解需考虑试验条件的剧烈程度以及不同氧化机制的类型，采用适宜的氧化条件进行考察，如对于亲核氧化，采用0.1%~3%的过氧化氢为氧化剂/中性溶液中/室温/7d;对于自由基介导的氧化，采用偶氮类(如AIBN)或过氧化物(如BPO)引发/暴露于有氧环境/室温/7d，或溶解于金属离子的盐溶液(如50mmol/L的硫酸亚铁溶液)中/暴露于有氧环境/室温/7d。

　　问 对于质量标准的建立，Q1A是如何指导的?

　　答 质量标准就是一系列的试验、参考分析方法和建议认可的限度要求。稳定性研究应检验那些在贮藏期间易变化、可能影响其质量、安全性和(或)有效性的项目。检验项目应包括物理、化学、生物和微生物特性，制剂还应包括保护剂含量(如抗氧剂、抑菌剂)和功能性测试(如定量给药系统)。应采用经验证能指示稳定性的分析方法。

　　问 原料药及制剂应按照相应的国家和地区的要求，在标签上说明贮藏条件。关于说明书和标签，具体是如何要求的?

　　答 标签上的贮藏条件应建立在稳定性评价的基础上。必要时，应有特殊说明，尤其是对不能冷冻的原料药及制剂。另外，应避免使用像“环境条件” 或“室温”这一类术语。原料药如有必要，应在容器的标签上注明复验日期，制剂应注明失效日期。

　　(摘编自《ICH基础知识500问》中国医药科技出版社出版)