我国仿制药监管政策发展历史

　　我国仿制药产业发展经历了认识逐步深化、标准逐步提高的过程。认真总结我国仿制药的发展历史，正确认识仿制药与原研药的差异，对于加强仿制药质量监管，确保仿制药与原研药质量疗效一致，促进生物医药产业高质量发展具有十分重要的意义。

　　一、原研药与仿制药的基本概念

　　药品分为原研药和仿制药。原研药，顾名思义就是原创性的新药。仿制药则是在原研药专利到期后，其他制药企业复制其主要分子结构生产出来的药物。这些药物在活性成分、给药途径、剂型和规格等方面与原研药相同，但制备工艺、辅料和包装材料等方面可能存在差异。由于省去了大量研发成本，仿制药的价格通常为原研药的五分之一至十分之一。

　　二、仿制药审批标准的演变

　　我国仿制药上市标准经历了认识逐步深化、标准逐步提高的过程。本质变化在于，2007年把生物等效性试验、2015年把原研药作为参比制剂纳入仿制药上市审批标准。仿制药的“一致性评价”就是在这个过程中提出来的。

　　(一)2007年以前仿制药需要做到与“药典”规定的药品标准一致

　　新中国成立后，为了加强药品管理，国家卫生主管部门即组织编撰《中华人民共和国药典》(以下简称“药典”)，其载入的药品标准即为国家药品标准，并区分出由地方卫生、药品管理部门批准生产的药品标准。

　　1984年全国人大常委会公布了《中华人民共和国药品管理法》，明确“新药，指我国未生产过的药品”，但未提出仿制药的概念。二十世纪90年代我们国家开始建立现代药品监管制度，成立了国家药品监督管理局。1999年发布《仿制药品审批办法》，此时，人体生物等效性试验并不是强制性的要求。

　　2001年修订的《中华人民共和国药品管理法》规定，生产新药或者已有国家标准的药品，须经国务院药品监督管理部门批准，并发给药品批准文号。这里未采用仿制药的概念，但“生产已有国家标准的药品”，就是指仿制药。“已有国家标准”，即载入“药典”规定的药品标准。

　　2002年发布的《药品注册管理办法》废止了《仿制药品审批办法》，并规定“申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进行临床研究”。2005年发布修订的《药品注册管理办法》沿用了上述规定。

　　在这个时期，仿制药上市不需要做生物等效性对照试验，只需按照国家药典规定的药品标准检验合格即可批准生产。

　　(二)2007年以后要求仿制药需要与已经上市药品做生物等效性对照试验

　　2007年修订的《药品注册管理办法》(以下简称“办法”)又明确提出仿制药的概念，一个重大变化是要求仿制药需要与参比制剂做生物等效性试验。“办法”规定，“仿制药申请是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请。”“办法”附件中规定“应当进行生物等效性试验。”

　　以2007年“办法”为标志，我国在仿制药审批中正式引入与参比制剂做生物利用度的研究，需要在药学等效的基础上做到与参比制剂生物等效。

　　将药品审批标准由“药典”规定的检验方法提高为与已经批准上市药品作对照试验，而且需要做生物利用度的对照研究，这是一个历史性的进步，标志着我国药品监管不仅仅关注药品的物质属性，而且开始注意药品的临床疗效。

　　(三)2015年要求仿制药需要与原研药质量疗效一致

　　2015年8月印发的《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》(国发〔2015〕44号，以下简称国务院44号文)对仿制药做了重新定义，明确将仿制药由“仿已有国家标准的药品”调整为“仿与原研药品质量和疗效一致的药品”，即所有申请上市的仿制药，都必须与原研药质量疗效一致。

　　国务院44号文沿用了2012年《国家药品安全“十二五”规划》仿制药一致性评价的提法，明确参比制剂为原研药或国际公认的同种药品。之所以加上了“国际公认的药品”，主要是存在原研药因种种原因可能退市已找不到的情况。

　　国务院44号文提出允许在说明书和标签上标注通过质量一致性评价的标识，还提出在临床应用、招标采购、医保报销等方面给予政策支持。

　　(四)2015年改革的意义在于仿制药监管实现与国际标准接轨

　　国务院44号文把仿制药参比制剂确定为原研药，实现了我国仿制药审批与国际标准接轨。

　　其意义在于确保所有仿制药都能基本达到原研药的疗效水平，防止仿制药疗效与原研药差距越来越大。仿制药与原研药的生物利用度不可能完全相同，在规则与科学技术标准设计上一般允许有不超过20%的偏差。按照2007年的“办法”，与已经上市的药品作对照试验，理论上就存在第一个仿制药可以达到原研药疗效的80%;第二个仿制药再仿第一个仿制药，其疗效就会下降到64%。

　　简化药品审批程序，提高药品审评审批效率，对仿制药发展也起到了极大促进作用。国务院44号文件明确，“实行药品与药用包装材料、药用辅料关联审批，将药用包装材料、药用辅料单独审批改为在审批药品注册申请时一并审评审批”，“将仿制药生物等效性试验由审批改为备案”，显著提高了药品研发质量和审评审批效率。

　　三、仿制药一致性评价的提出与重启

　　仿制药一致性评价是伴随着药品审批标准提高引申出来的问题。

　　(一)一致性评价的提出

　　2007年修订的《药品注册管理办法》提出，要求仿制药需要与参比制剂做生物等效性试验，但对“2007年以前批准上市、没有做过生物等效性试验的仿制药疗效如何验证”2007年的“办法”中没有规定。

　　2012年初，国务院印发的《国家药品安全“十二五”规划》中要求，对历史上没有做过生物等效性试验的药品需要进行一致性评价，算是对2007年“办法”漏洞的一个弥补。当时的提法是，“对2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准的仿制药，分期分批与被仿制药进行质量一致性评价，其中纳入国家基本药物目录、临床常用的仿制药在2015年前完成，未通过质量一致性评价的不予再注册。”对过去批准的仿制药进行一致性评价，为解决历史遗留问题找到了一个出路。

　　(二)一致性评价方法的探索

　　2012年《国家药品安全“十二五”规划》印发后，国家食品药品监督管理局即开展了仿制药一致性评价的方法研究工作。

　　受日本经验的影响，药监部门申请了专项资金，分给18个省市药检所研究体外溶出曲线评价方法，但进展很慢。

　　(三)一致性评价的重启

　　2015年提高药品审批标准后，对历史上的仿制药进行一致性评价的认识，进一步深化为按照新的药品审批标准“补课”——即按照原研药的标准“补课”。

　　国务院44号文重申推进仿制药质量一致性评价。明确提出，对已经批准上市的仿制药，按与原研药品质量和疗效一致的原则，分期分批进行质量一致性评价。药品生产企业应将其产品与参比制剂进行质量一致性评价，并向食品药品监管总局报送评价结果。参比制剂由食品药品监管总局征询专家意见后确定，可以选择原研药品，也可以选择国际公认的同种药品。无参比制剂的，由药品生产企业进行临床等效性试验。在规定期限内未通过一致性评价的仿制药，不予再注册。

　　国务院44号文中很多提高仿制药标准的鼓励政策，都是在开展一致性评价的基础上提出来的。

　　四、仿制药一致性评价的具体政策

　　2016年2月6日印发的《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(以下简称“意见”)，是对国务院44号文件仿制药一致性评价原则要求的具体化，也是解决仿制药一致性评价争议问题的系统性总结。包括：明确评价对象和时限;确定参比制剂遴选原则;合理选用评价方法;落实企业主体责任;加强对一致性评价工作的管理;鼓励企业开展一致性评价工作。

　　2017年6月印发《食品药品监管总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》(2017年第100号，以下简称“公告”)，对企业提出的一系列问题做出进一步规定，并明确具体工作程序和时限，解决了企业的关切。“公告”规定，“对生物等效性试验机构实行备案制管理”，“对企业申报的一致性评价申请，审评结论均向社会公开”。

　　2017年8月，第一个通过一致性评价的仿制药获批上市，中国的企业做出了能够替代原研药的药品，跨国公司感到“狼真的来了”。

　　五、打击临床试验数据造假

　　国务院44号文件要求，“严肃查处注册申请弄虚作假行为”，“确保临床试验数据真实可靠”。明确“申请人、研究机构在注册申请中，如存在报送虚假研制方法、质量标准、药理及毒理试验数据、临床试验结果等情况，对其药品医疗器械注册申请不予批准，已批准的予以撤销;对直接责任人依法从严处罚，对出具虚假试验结果的研究机构取消相关试验资格，处罚结果向社会公布”。

　　国务院44号文件是2015年8月18日对社会公布的。在文件起草过程中，食品药品监管总局已经在部署开展临床试验数据核查工作。2015年7月22日，食品药品监管总局发布了《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》。国务院44号文件强调严肃查处注册申请弄虚作假行为，是对打击临床试验数据造假的最大支持。

　　这场数据核查工作持续了大半年。列入临床试验数据核查的品种1622个，扣除免临床的193个后，需要核查的1429个。核查结果是，不予批准和企业主动撤回的占89%。其中绝大部分是仿制药的申请。

　　为了巩固打击临床试验造假成果，2017年4月10日最高人民法院和最高人民检察院作出司法解释，对编造虚假临床试验等数据的，应当认定为刑法第二百二十九条规定的“情节严重”，以提供虚假证明文件罪处五年以下有期徒刑，堵住了查处临床试验数据造假的法律漏洞。

　　杜绝造假才会有真正的科学，才会有国际标准的质量和疗效，才能够实现对原研药的临床替代，更好地实现药物可及，造福广大患者。

　　(作者系全国政协常委、经济委员会副主任，中国国际经济交流中心理事长)