PARP抑制剂在中国铂敏感复发性卵巢癌患者中的安全性

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卵巢癌呈现多线复发的特点，且随着复发线数的增加，无铂间期不断缩短，在治疗间期没有药物干预的情况下，很快会发展为铂耐药（图1）。因此维持治疗，延长卵巢癌无铂间期已变成卵巢癌全程管理中不可或缺的治疗手段。

从既往的化疗维持到抗血管生成药物维持，都存在疗效上的局限，直至PARP抑制剂的出现，彻底改变了“生命不息，化疗不止”的困境。目前中国上市获批的PARP抑制剂包括奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利，随着近年来卵巢癌治疗理念突破、临床证据逐步积累，PARP抑制剂已经广泛应用在卵巢癌维持治疗。

卵巢癌作为需要全程管理的疾病，在复发间隔进行药物维持，如何选择“长效低毒”的药物从宏观上关系到医疗成本，从微观上落到患者的获益。为了能够方便读者更好地理解PARP抑制剂的安全性管理，笔者首先带大家了解PARP抑制剂的“合成致死”机制。

PARP抑制剂是通过抑制PARP酶催化活性和PARP捕获，使DNA单链断裂无法修复并大量堆积，进而产生大量的DNA双链损伤，由于肿瘤细胞存在同源重组修复缺陷（HRD），因此PARP抑制剂的应用触发了“合成致死”机制，达到杀伤肿瘤的目的（图3）。

PARP蛋白家族包含了17种酶，PARP蛋白除参与DNA修复外，在其他生理过程中也起到多种调节作用，例如PARP1调节骨髓或血液系统的细胞分化，PARP2在调节红细胞生成过程发挥作用（图4）。临床开发的PARP抑制剂可靶向作用于PARP1、PARP2、PARP3和PARP13，对应的生理作用涉及血液系统和胃肠道系统，因此PARP抑制剂可能会造成以贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等为主要表现的血液学相关不良事件，和以恶心、呕吐、腹泻等为主要表现的胃肠道相关不良事件。

提到PARP抑制剂在中国的应用，我们以最具代表性的PARP抑制剂奥拉帕利为例。首要提到的是目前L-MOCA研究。该研究是由首个由中国研究者主导的卵巢癌国际多中心研究。这是一项开放、单臂、多中心研究，在接受基于铂类的化疗达到完全或部分缓解的PSR卵巢癌患者中，探索奥拉帕利单药维持治疗的临床疗效和安全性研究，其中中国卵巢癌患者占90%以上入组患者。

L-MOCA研究对中国临床具有重要的指导意义，患者基线中有35.7%患者既往接受3线及以上化疗、有64.7%的患者是最近一次含铂化疗后应答状态为PR的患者，而且有40.2%的患者是在6-12个月内出现复发的，即部分铂敏感复发性卵巢癌患者，相较于既往PARP抑制剂的铂敏感复发性卵巢癌研究（图6），L-MOCA纳入了更多具有治疗线数晚、末次化疗后PR患者比例高、复发时间间隔6-12个月等预后较差风险的患者，鉴于没有对入组患者进行刻意筛选，L-MOCA研究尽可能地还原了真实世界的患者类型，更符合中国临床实践的经验，因此给我们带来了更有说服力的证据。

L-MOCA研究安全性分析表明，奥拉帕利在中国患者中没有出现新的安全性信号，仅有9.4%的患者因为治疗相关不良事件终止了治疗，而血液学与非血液学的不良事件与全球多中心研究安全性数据类似（图7），再次验证了奥拉帕利是具有更少血液学毒性、更少治疗中减量和停药比例的PARP抑制剂。

多项临床研究数据汇总分析我们不难发现，L-MOCA研究再次证实奥拉帕利相比于尼拉帕利、卢卡帕利等其他PARP抑制剂而言，严重不良反应的发生率较低，因不良反应减少用药剂量、治疗中断或推迟、停止治疗的比例更低，表现出了更好的耐受（图8）。

同为PARP抑制剂，但由于化学结构，制剂工艺，药代动力学等方面的差异，在不良反应发生率、严重程度等存在比较明显的差异。需要指出的是，药物用于人体的安全性与体外研究是明显不同的。在PARP抑制剂维持治疗过程中我们需要做好监测管理，在随访过程中，需要注意的是对于不同PARP抑制剂的随访要求亦是不同的。（图9）

鉴于不良反应绝大部分出现在开始服药的前3个月、之后毒性症状会得到逐渐缓解，再结合不良反应具有明显的剂量相关性，因此多数不良反应可以通过暂停治疗、减量、对症治疗等方法控制。随着PARP抑制剂在卵巢癌维持治疗中的广泛和长期应用，我们应当严格遵守说明书监测要求，通过及时处理不良反应提高PARP抑制剂的用药依从性，实现患者的长生存获益。

文章来源：肿瘤资讯

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