肿瘤大咖经验谈：只看基因，不看癌种的抗癌药让患者告别无药可用

　　随着首个广谱抗癌药物——拉罗替尼获批上市，一批“只认基因，不限癌种”的抗癌药物引起大家的极大关注。

　　近十年来，靶向药逐渐异军突起，发展壮大，迅速成为肿瘤治疗界的“新宠”，大有取代放化疗手段的趋势。这并不仅仅取决于靶向药的直接疗效，更多的是得益于靶向药的低毒及副反应小等优势。

　　但对于一些癌种而言，靶向治疗仍然是一片空白，在已检测到的基因突变中，仍然没有可以精准治疗的靶向药物上市。广谱抗癌药的出现，为这部分癌症患者带来了生存下去的希望!与其他抗癌药的单个适应症相比，广谱抗癌药会根据某个特定分子标记物筛选出合适的患者，而这个特定分子标记物可能分布于多种癌症之中，这使得“异病同治”得以实现。

　　在最近的 OncLive Peer Exchange® 中，一个专家小组讨论了几种TRKI(原肌球蛋白受体激酶抑制剂，用于NRTK融合阳性实体瘤)和RET抑制剂，这些药物正在接受治疗的患者重塑治疗前景，并分享了他们在自己行医中的用药经验。

　　医学博士Lori Wirth强调道：“生物标志物驱动的治疗将继续存在，我们将继续改进治疗方法，以便于更多的患者参与到治疗中!”

　　Lori J. Wirth博士

　　* 麻省总医院头颈部癌症中心的医学主任

　　* 哈佛医学院医学副教授

　　科研专长：内分泌肿瘤、头颈部癌症、梅克尔(Merkel)细胞癌、甲状腺肿瘤

　　“钻石”靶点——NTRK

　　NTRK之所以被称为“钻石”基因，首先是因为它非常罕见，在中国常见的肺癌、乳腺癌、结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变，而一些罕见的癌症，比如婴儿纤维肉瘤和分泌型乳腺癌，存在NTRK融合的频率却高达90%~100%。其次，针对NTRK融合突变上市的药物及在研的药物临床效果显著，接受治疗的患者通常都能快速起效，很多晚期患者在使用NTRK抑制剂后得到了重生，像钻石一样罕见又珍贵。

　　医学博士 Benjamin P. Levy 说：“第一个NRTK1基因融合是 1982 年在结肠癌中作为致癌基因被发现的。仅用了35年的时间就开发出一种或多种 NRTK 指导的疗法。”

　　FDA批准的NTRK靶向药：拉罗替尼、恩曲替尼

　　目前，全球上市的用于治疗NTRK融合基因实体瘤的药物有两个，分别是拜耳/LOXO的拉罗替尼(2018年11月被FDA批准上市)以及罗氏的恩曲替尼(2019年8月被FDA批准上市)。这两款药物成为癌症疗法从“基于癌症在体内的起源”转向“基于肿瘤的遗传特征”这一演变过程中的重要里程碑。

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　　拉罗替尼

　　两年多以来，拉罗替尼在全球多个国家落地开花，而今年，终于传来了即将进入中国的好消息。

　　今年5月20日，CDE官网显示，拜耳在国内递交硫酸 Larotrectinib 胶囊上市申请并获受理(受理号：JXHS2101015)。这意味着，全球首款不区分肿瘤来源的泛癌种靶向药有望在国内获批，相信在不远的将来，国内的癌症患者会迎来这款“治愈系”抗癌药。

　　当谈到治疗携带 NTRK 融合的甲状腺癌患者时，Wirth说她的首选药物是拉罗替尼，因为数据更可靠并且非常有利。她解释说，Cabanillas 等人在 2020 年欧洲肿瘤内科学会虚拟大会上发表的一项小型研究结果显示，分化型甲状腺癌患者的总缓解率为 90%(n=21)。她指出，未分化甲状腺癌患者(n=7)的总缓解率显著较低，仅为 29%。

　　Wirth 继续在《新英格兰医学杂志》上描述了一份病例报告，该报告显示使用拉罗替尼作为联合治疗的前景。在病例报告中，拉罗替尼使一名 64岁女性能够摄取放射性碘，该女性患有 34 年的甲状腺乳头状癌同时发生淋巴结和肺转移。“在使用拉罗替尼后，患者从碘难治性(不服用任何放射性碘)转变为服用放射性碘。这表明，如果我们在这些NRTK融合患者中使用 NRTK 抑制剂阻断受调控的通路，我们能够重新分化这些患者，并用拉罗替尼和放射性碘等药物组合治疗他们，”她说。

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　　恩曲替尼

　　2019 年8月15日，FDA加速批准恩曲替尼(entrectinib)用于成人和12岁及以上的儿童实体瘤患者，该实体瘤携带 NTRK 基因融合但没有已知的获得性耐药突变、转移性或手术切除可能导致治疗后进展或没有令人满意的标准治疗选择的严重发病率。Entrectinib 也被批准用于治疗患有转移性 ROS1 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成人。

　　NEW：恩曲替尼在 NTRK / ROS1阳性伴CNS转移NSCLC中疗效显著

　　在13例可评估的NTRK-fp NSCLC患者中，基线时有8例(61.5%)的CNS病变。接受过事先脑部放疗(RT)的患者为5名(38.5%)，其中3例在恩替替尼之前完成≥2个月的放疗。

　　在161例可评估的ROS1-fp NSCLC患者中，基线中枢神经系统病变占46例(28.6%)。有27名患者(16.8%)接受了脑部放疗，其中有10例在恩曲替尼之前完成了≥2个月的放疗。

　　NTRK/ROS1组客观缓解率ORR分别为62.5%和52.2%，无进展生存期PFS分别为8.9个月和8.3个月，安全性与先前报道的一致。

　　横跨十大癌种!高效抗脑转靶向药恩曲替尼势不可挡

　　此前综合分析的结果显示，在NTRK融合阳性实体瘤患者中，entrectinib(恩曲替尼，RXDX-101)的客观缓解率ORR(肿瘤缩小)为57.4%，并且在横跨10种不同类型肿瘤中均观察到了客观缓解(肿瘤缩小)。存在脑转移的患者中，entrectinib的颅内客观缓解率ORR为54.5%，其中超过1/4实现完全缓解(病灶全部消失)。

　　而关于ROS1阳性非小细胞肺癌的汇总分析包括来自Ⅱ期STARTRK-2，Ⅰ期STARTRK-1和Ⅰ期ALKA-372-001的数据，招募了15个国家/地区和150个临床试验地点的患者，这些患者都是局部晚期或转移性ROS1融合的非小细胞肺癌患者，在可评估的53名患者中，结果显示：

　　有77%(41例)的患者在数据截止时达到了缓解(ORR)，其中包括3名(6%)完全缓解(CR)，38名(72%)部分缓解( PRs)，以及1名(2%)病情稳定的患者。中位无进展生存时间(PFS)为19.0个月。

　　值得一提的是，这些患者包括23名未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55%!其中20%的患者完全缓解!所以说这款的药的入脑效果非常强效。而另外30名没有脑转的患者，客观缓解率高达80%。缓解持续时间超过2年(26.3个月)。

　　除了拉罗替尼、恩曲替尼外，目前全球对于NTRI药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望!无癌家园特地为各位癌友们整理了目前正在招募的NTRK抑制剂的信息，希望给各位急于寻医问药的患者更多的治疗选择!

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　　新兴靶点——RET

　　非小细胞肺癌中，仅有1%~2%的患者存在RET基因融合。在2017年之前，针对RET突变只能通过多激酶抑制剂，效果不佳。2020年，RET基因变异的治疗取得了巨大的飞跃，两款有效率超高的抑制剂获批上市，塞尔帕替尼的颅内反应率高达91%!普雷西替尼接近60%!

　　临床数据显示，无论是否接受过治疗，目标病灶都会消退，并且疾病控制时间持久。

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　　塞尔帕替尼

　　2020年5月8日，FDA加速批准了selpercatinib(RETEVMO，礼来公司)上市，成为全球首款用于治疗携带RET基因变异的癌症患者的精准疗法。临床数据显示，入组非小细胞肺癌队列有105例经过重度治疗的RET融合患者以及39例未经治疗的RET融合患者。对于如此晚期的患者，总缓解率达到64%，其中81%的患者持续应答≥6个月。

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　　普雷西替尼

　　2020年9月5日，全球第二款疗效卓越的RET抑制剂Pralsetinib(代号BLU-667，普雷西替尼)获得FDA批准正式上市，用于经FDA批准的测试RET融合阳性转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。

　　同时，这款药物也有了自己的大名-GAVRETO!这是目前唯一一款每日仅需口服一次的RET抑制剂，并且显示出持久的疗效，部分患者得到完全缓解!

　　在2020年5月29日ASCO大会上最新公布的数据：非小细胞肺癌患者中的总缓解率为61%，95%的患者观察到肿瘤缩小，其中14%的患者达到完全缓解!

　　实体瘤新药——多斯塔利单抗

　　2021年8月18日，FDA加速批准了多斯塔利单抗(Dostarlimab-gxly，Jemperli，中文为暂译名)的适应症，用于治疗错配修复缺陷(dMMR)的复发或晚期实体瘤成年患者。患者应当已经接受过现有的标准方案治疗，且没有其它疗效更好的替代选择。

　　作为批准的依据，Ⅰ期GARNET试验验证了多斯塔利单抗治疗实体瘤、子宫内膜癌以及其它非子宫内膜癌患者的疗效。

　　结果显示，在dMMR的实体瘤患者中多斯塔利单抗取得了41.6%的出色缓解率，其中包括了超过9%的完全缓解率;除此以外，超过95.4%的患者缓解持续了半年以上，中位缓解持续时间长达34.7个月，接近3年!

　　作为一款PD-1抑制剂，多斯塔利单抗的落地必定会为大量患者带来新的希望。而同类药物派姆单抗与这款药物的先后成功，也为其他PD-1抑制剂提供了良好的先例，未来一定会有更多重磅新药上市。

　　“钉子户”靶点——KRAS

　　KRAS是实体瘤中最常见的癌基因之一，大约30%的肿瘤都存在KRAS突变，包括90%的胰腺癌，30%~40%的结肠癌和15%~20%的肺癌。然而，KRAS靶向药却寥寥无几，KRAS一度成为无药可用的最难突变。

　　9年磨一剑!疾病控制率80.6%!全球首款KRAS靶向药AMG-510突出重围

　　经过数十年几乎不成功的研发，Sotorasib(AMG510)终于在2013年被研发成功，成为首个进入临床试验的KRAS抑制剂。

　　就在不久前，5月28日，FDA批准Lumakras (sotorasib)用于治疗携带KRAS G12C突变且至少接受过一次全身性治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。这是目前唯一一款获得批准用于KRAS突变的靶向药，也称为科学人员突破KRAS“不可成药”的里程碑!

　　Lumakras的获批，使得非小细胞肺癌靶向精准治疗又向前迈进一大步!

　　用不到AMG510怎么办?国药D-1553崛起，国内患者有救了!

　　鉴于AMG510刚刚获批上市，国人还处于一药难求的迫切阶段，我国的药企也加大了关于KRAS靶点的新药研发进程。

　　好消息是，针对KRAS g12c突变的各类实体瘤患者，一款国产新药物——D-1553已经正式开始招募患者了!希望参加的患者可以咨询无癌家园医学部了解该试验。

　　对于不同基因突变或不同类型的癌种，都有不同的规范化的治疗方案。如果早期治疗，可以达到很好的疗效。对于晚期的患者，也同样应该接受规范化的正规治疗，这样不仅可以延长生命，而且还可以达到提高生活质量的目的。

　　所以确诊为是恶性肿瘤后，一定要带上所有的检查结果，去肿瘤专科医院进行会诊，请肿瘤科专家给出适合自己的治疗方案，这样才不会耽误您的病情。最后祝愿每位患者都能够早日康复，重新拥抱健康!