抑郁症、肥胖症的慢性疼痛可以通过靶向相同的关键蛋白来治疗

重度抑郁、肥胖和慢性疼痛都与一种叫做“FK506结合蛋白51”或FKBP51的蛋白质的作用有关。到目前为止，实现这一目标的努力受到了阻碍，因为很难找到足够的材料来完成这项工作，而不影响与蛋白质相似的特性。现在，一个研究团队已经开发出一种高选择性的化合物，可以有效阻断小鼠体内的FKBP51，缓解慢性疼痛，对饮食引起的肥胖和情绪产生积极影响。这种新化合物也可用于治疗酒精中毒和脑癌。

研究人员今天将在美国化学学会(ACS)2019年春季全国会议和博览会上展示他们的成就。

该项目的首席研究员Felix Hausch博士说：“FKBP51蛋白在抑郁症、肥胖症、糖尿病和慢性疼痛中起着重要作用。“我们开发了第一个具有高效和高选择性的FKBP51抑制剂，称为SAFit2，目前正在小鼠中进行测试。因此，抑制FKBP51可能成为所有这些疾病的新治疗选择。”

当达姆施塔特理工大学的豪斯发表了一份将蛋白质与抑郁症联系起来的研究报告时，他开始了这个项目。“我很好奇它似乎在细胞中发挥的特殊调节作用，”他说。“而且有一种已知的天然产物可以作为起点。总的来说，它看起来是一种有趣的蛋白质。”

FKBP51在全身许多部位表达，如大脑、骨骼肌组织和脂肪。它也有很多作用。例如，蛋白质可以限制葡萄糖的摄入和脂肪褐变，使身体储存脂肪而不是燃烧脂肪。它也会影响压力反应。因此，Hausch和他的同事认为阻断这种蛋白质可能是开发治疗各种疾病药物的关键。

但是FKBP51在蛋白质上看起来像它的近亲FKBP52。Hausch说：“这两种蛋白质在结构上非常相似，但在细胞中却做着相反的事情。“我们有这种阴阳。这两种蛋白质之间的选择性被认为是至关重要的，但很难实现，因为这两种蛋白质非常相似。我们发现FKBP51可以改变其形状，但FKBP52不能，这使得高选择性抑制剂的开发成为可能。”

研究人员现在使用核磁共振来检测以前隐藏在FKBP51中的结合位点。Hausch说，这种方法可以帮助其他研究人员在未来的药物挑战中找到类似的“神秘”结合位点。

他的团队正在为动物测试SAFit2，一种由他们从这些研究中开发的FKBP51抑制剂。豪斯说：“这真的有助于老鼠更好地应对压力。在小鼠中，SAFit2降低了应激激素的水平，促进了更积极的应激反应，与抗抑郁药物具有协同作用，并有助于增加体重，使三种动物模型中的葡萄糖水平正常化并减轻疼痛。

Hausch认为，要使FKBP1抑制剂达到可以在人体试验中用作药物分子的水平，还需要做更多的工作。同时，该团队还探索了FKBP51抑制剂在其他方面的应用。到目前为止，该小组已经对FKBP51参与酒精中毒进行了一些小鼠研究，但结果仍是初步的。此外，Hausch指出，某些类型的胶质母细胞瘤肿瘤过度表达FKBP51。他希望这一结果表明，当患者的肿瘤突变超过目前药物的治疗能力时，FKBP51抑制剂可以用于癌症治疗。“我们可以使用这些特定的抑制剂来使他们对不同类型的化疗敏感，”他说。