新技术相继涌现 偶联药物研发迎热潮

　　在定向递送偶联药物领域，一百多年前有人提出魔术子弹概念。魔术子弹类药物可以特异性识别和杀死癌细胞而不伤害正常细胞。随着蛋白质基因工程、化学偶联等技术的持续进步，定向递送偶联药物领域已不仅仅限于抗体偶联药物，具有特异定向作用的结构大多可用作小分子毒素的载体。近年来，包含组合用药、精确递药等多个理念在内的偶联药物的范围和应用场景不断扩大，多种新兴偶联技术概念相继涌现，业界掀起新兴偶联技术药物研发热潮。

　　总体来看，9类偶联药物研发上市受到相关机构、企业青睐。

　　01 抗体偶联药物(ADC)

　　ADC由靶向特异性抗原的单克隆抗体药物和小分子细胞毒性药物通过连接子偶联而成，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。弗若斯特沙利文报告称，2030年全球ADC药物市场规模预计达到207亿美元，国内市场规模达到42亿美元。

　　截至2021年12月，全球共有14个ADC药物获批上市，400余个公布的ADC候选药物在研，主要分布在肿瘤、罕见病和血液病治疗领域。集中于常见靶点的候选药物有136个，其中53个靶向HER2。

　　我国是全球ADC研发的重要力量，目前我国企业在研的ADC候选药物一共有144个，其中65个集中于HER2、CLDN18.2、TROP2等热门靶点。截至目前，国内已有4款ADC药物获批上市：2020年，武田的维布妥昔单抗和罗氏的恩美曲妥珠单抗相继获批上市;2021年6月，荣昌生物的靶向HER2的ADC药物维迪西妥单抗获批上市，标志着国产ADC药物的诞生;2021年12月，辉瑞的注射用奥加伊妥珠单抗获批上市。

　　02 多肽偶联药物(PDC)

　　PDC的原理是将细胞靶向肽与药物分子偶联，增强药物的靶向性，使药物集中在靶标组织，从而降低其在其他组织中的相对浓度，提高有效性并减少不良反应。PDC中使用的肽可分为细胞穿膜肽(CPPs)和细胞靶向性肽(CTPs)两类，它们与肿瘤细胞表面过度表达的受体具有高亲和力。

　　PDC整合了多肽的优势，具有较低的分子量(一般小于3kD)，可生物降解，同时不会引起免疫原性反应。PDC可通过修饰肽链的氨基酸序列改变共轭疏水性和电离性质，解决水溶性差、代谢不及时等问题，同时促进细胞穿透性，避开了小分子药物由于理化性质欠佳在临床开发中的失败率较高这一难关。此外，低分子量的PDC更容易通过HPLC(高效液相色谱法)技术得到纯化，这在药代动力学中亦至关重要。

　　03 抗体片段偶联药物(FDC)

　　Antikor Biopharma公司率先开发了FDC。不同于ADC所用的完整单克隆抗体，FDC将抗体片段与细胞毒性药物进行偶联。由于抗体片段分子量小，所以FDC的肿瘤穿透性更好。此外，FDC的半衰期也短于ADC，可以减少其在正常组织中的暴露，更好地控制毒副作用。Antikor公司建立的OptiLink技术，可系统性地分析、改进抗体片段和毒素之间的连接物。通过改变连接物的化学结构和长短，以及在偶联药物上添加PEG聚合物，可以精准调控FDC的毒素/抗体片段负载比例(DAR)、成药性、药效和安全性。

　　04 免疫刺激抗体偶联药物(ISAC)

　　2020年12月，《自然-癌症》(Nature Cancer)发布的一篇文章中，来自美国Bolt Biotherapeutics公司和斯坦福大学医学院的研究人员报道了一种ISAC。ISAC由靶向肿瘤的单抗通过不可裂解的连接物与免疫激动剂偶联构成，可以将抗体靶向肿瘤的精确性、先天性和适应性免疫系统的杀伤潜力结合到单个药物中，在多种肿瘤模型中实现肿瘤完全消退和持久的抗肿瘤免疫。总的来说，新型ISAC疗法具有强大的临床前抗肿瘤活性。ISAC代表性药物BDC-1001目前正在HER2表达肿瘤患者中进行Ⅱ期临床试验。

　　05 抗体生物聚合物偶联物(ABC)

　　专注于眼科治疗的Kodiak Sciences公司利用专有的ABC技术平台，正在开发抗VEGF-大分子磷酰胆碱聚合物偶联物KSI-301，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿和视网膜静脉阻塞，目前处于Ⅲ期临床试验阶段。该公司通过将生物聚合物与抗体偶联，延长药物在眼睛内的半衰期，极大减少注射频率并提高疗效。

　　06 小分子偶联药物(SMDC)

　　与ADC 极为相似的SMDC研发仍然在跌跌撞撞中前进，其相关研究尚未获得突破性进展。布局该项研究的企业数量以及靶点的丰富程度与ADC相差甚远。SMDC与ADC有相似的组成，均是由靶向分子、连接臂和效应分子(细胞毒、E3连接酶)构成。而SMDC与ADC最直接的区别就是靶向分子：ADC使用生物抗体作为药物靶向定位，SMDC则采用小分子定向。相较于抗体药物，SMDC容易控制合成工艺和成本，工业化操作简单;SMDC理论上不会具有免疫原性，安全性控制更容易实现;在实体瘤中，SMDC具有很好的细胞穿透性以及良好的体外和体内稳定性。

　　目前，SMDC管线中的活跃产品较少，靶点多样性不足，暂未有相关产品获批上市。处于临床研究阶段的产品有9个，适应症集中于实体瘤。这些产品除Vintafolide外，均处于早期研发阶段，其中进入Ⅱ期临床试验阶段的产品有3个，Ⅰ期的有5个，主要由小型生物技术公司Endocyte、Tarveda等研发，默沙东、诺华、BMS等全球制药巨头亦有所参与。

　　07 放射性核素偶联药物(RDC)

　　RDC主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子、连接子、螯合物和细胞毒/成像因子(放射性同位素)构成。运用抗体或小分子(包括多肽)的靶向作用来实现精确放疗的目的，对肿瘤进行高剂量杀伤的同时，降低对正常组织的辐射，从而减少副作用。RDC与ADC、SMDC的最大差异是药物载荷，RDC不再是小分子，而是放射性核素。使用不同的医用核素，可以起到不同的显像或治疗作用，部分核素兼备两种能力。

　　目前全球获批的RDC药物极少，而且处于临床研究阶段的项目也较少。在适应症上，RDC药物也主要集中在肿瘤领域，其治疗潜力仍然有待挖掘。RDC可以与多种抗肿瘤药物协同，存在联合治疗增效的可能。随着国际制药巨头的加入和更多产品布局，RDC药物有望成为新的高速发展赛道。

　　08 病毒样药物偶联物(VDC)

　　VDC偶联了一种可被红外光激活的强效细胞毒药物，被激活后的VDC可产生高水平的单线态氧，选择性破坏肿瘤细胞，导致肿瘤细胞的急性坏死，同时免疫原性细胞的死亡可激活免疫系统产生抗肿瘤应答。这种双重作用机制可以用于原发性病变早期治疗，并可产生持久的抗肿瘤免疫应答防止癌细胞的远端转移。AU-011是Aur a公司管线中领先的候选VDC疗法，用于脉络膜黑色素瘤的一线治疗，已获美国食品药品管理局授予快速通道和孤儿药资格，目前正处于Ⅱ期临床试验阶段。

　　09 抗体-siRNA偶联物(ARC)

　　利用抗体来递送siRNA的科学研究，可以追溯到15年前哈佛大学教授Judy Lieberman研究组用抗体融合表达精蛋白(Protamine)，然后利用带有正电荷的精蛋白装载带有负电荷的siRNA。随着技术的日益成熟，Genent ech公司在2015年利用Thiomab技术特异性偶联递送siRNA，首次尝试将siRNA直接偶联在抗体上，并且在小鼠的肿瘤模型中显示出瘤内递送和基因沉默效果。

　　在过去的十年中，通过选择更好的细胞毒性药物、生物偶联方法、更好的靶向抗原等，偶联药物研发获得进展。然而，有限的实体瘤渗透性和毒性局限性等依旧存在，耐药机制也开始出现。为了克服这些限制，人们研究新的传递系统、非内化抗原靶点、新的细胞毒性药物和位点特异性生物偶联方法等来促进偶联药物的发展。虽然许多创新尚未在临床方案中得到验证，但这一领域的研究已经产生了许多令人鼓舞的结果。受创新浪潮的冲击和偶联药物更新迭代影响，全球偶联药物研发热情高涨，一大批生物医药企业相继奔赴偶联药物创新“战场”，相信未来新型高效偶联药物将会不断涌现，并在人类与肿瘤等疾病的斗争中扮演更重要的角色。

　　(凯莱英供稿)