特殊注射剂成创新研发主流方向

　　由于拥有独特的临床优势，具有高技术壁垒、高附加值的特点，能在一定程度上避免企业间产品同质化竞争，特殊注射剂目前已成为我国生物医药领域创新研发的主流方向之一，尤其是长效缓释注射剂，深受国内相关企业的青睐。

　　特殊注射剂是一类复杂的载药系统，包括微球、脂质体、微乳、混悬性注射剂(纳米颗粒、纳米晶)。其中，微球由可降解高分子包裹药物分子构成，载药微球可在几周或几个月时间内以一定的速率释放药物;脂质体由脂质双分子层结构构成，具有独特的释药机制，是一种良好的增溶手段，还具有潜在的缓释或靶向特性;注射乳剂在制剂学上属于亚微乳的范畴，研发起步较早，技术难度不大;混悬注射剂主要包括纳米晶和纳米颗粒等为主的一类特殊注射剂，具有出色的增溶和长效效果(详见表)。

　　□ 杨晨

　　临床优势和市场优势明显

　　与普通注射剂相比，特殊注射剂具有明显的临床优势和市场优势。

　　具有靶向作用，减轻药物的毒副作用

　　特殊注射剂能够利用载体将药物通过局部给药或者通过全身的血液循环，选择性地将药物浓度集于靶组织、靶器官、靶细胞或者细胞类结构中，进行靶向治疗，在提高药物生物利用度的同时，降低药物可能对其他器官组织的伤害。例如，多柔比星脂质体注射剂可显著提高药物疗效并降低心脏毒性。

　　减少给药次数，提高患者依从性

　　特殊注射剂可通过对载体的设计，控制药物的释放速率，实现药物的速释或缓释，或者速释缓释相结合，减少血药浓度波动，以使人体获得平稳有效的血药浓度。在保证治疗效果的同时，减少给药次数，以提高患者的顺应性。例如，帕利哌酮利用纳米晶技术降低药物溶解性，成为每6个月给药1次的长效针剂。

　　延长产品市场生命周期

　　企业可通过剂型改良和制剂技术改进，不断迭代推出重磅特殊注射剂产品，持续占有市场份额，以避免原研产品专利到期带来的巨大损失。例如，阿立哌唑从普通注射剂衍生出长效注射剂、前药长效注射剂，延长了市场生命周期。

　　多家企业加码布局

　　公开数据显示，目前全球已有30多种特殊注射剂(脂质体、微球、纳米晶)获批上市。虽然整体上市产品不多，但特殊注射剂市场规模极为可观。

　　在脂质体领域，全球共有10余款产品上市销售(不含疫苗)。主要为伊立替康、多柔比星、长春新碱、紫杉醇等细胞毒性抗癌药，两性霉素B等抗真菌药，以及布比卡因、吗啡等麻醉镇痛药。现阶段国内市场仅有多柔比星、紫杉醇、两性霉素B这3个国产化品种。其中，相比普通注射剂，多柔比星脂质体注射剂占比持续提升，米内网数据显示，2019年我国公立医疗机构终端盐酸多柔比星脂质体注射液销售额为34.13亿元，同比增长28.24%，并以3.53%的市场份额在抗肿瘤药TOP10品种中排名第八;紫杉醇脂质体注射液为绿叶制药自主研发的创新制剂。另外，当前恒瑞医药、石药集团、绿叶制药等国内知名药企的研发管线，已覆盖伊立替康、布比卡因、米托蒽醌、表柔比星等脂质体制剂。

　　目前，全球共有10余款微球制剂获批上市。其中，基因泰克的生长激素和葛兰素史克的阿巴瑞克产品已退市。我国已上市的微球产品有奥曲肽、亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、利培酮、艾塞那肽、双羟萘酸曲普瑞林、兰瑞肽等，但目前在国内企业中，仅有博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球、丽珠制药的注射用醋酸亮丙瑞林微球，以及绿叶制药的注射用利培酮微球两大品种实现了产业化。米内网数据显示，2020年我国公立医疗机构终端微球制剂合计销售额为48.95亿元，同比增长27.22%。其中，奥曲肽微球、亮丙瑞林微球增长率分别为88.16%、49.64%。目前，丽珠集团、绿叶制药等公司均有多个在研的微球产品，部分产品已进入Ⅲ期临床试验，预计很快将进入商业化阶段。

　　在纳米晶领域，全球共有6款产品获批上市，分别为双羟萘酸奥氮平、棕榈帕利哌酮酯、阿立哌唑(长效)、月桂酰阿立哌唑、丹曲林钠和美洛昔康。其中，前4种均为治疗精神分裂症的长效制剂，近几年在全球市场均有不错表现。米内网数据显示，棕榈帕利哌酮酯长效注射剂2017年的销售额为25.7亿美元，现已成为全球最畅销的缓释注射剂。然而，我国除进口棕榈帕利哌酮酯长效注射剂外，其他药品的市场几乎空白，未来仍有较大的开发空间。现阶段，齐鲁制药、圣兆药业、湖南科伦已在布局注射用双羟萘酸奥氮平和阿立哌唑长效肌肉注射剂的仿制药开发。

　　开发技术壁垒高

　　特殊注射剂是研发的热点领域之一，但目前全球仅有少数几家企业能够研发和生产特殊注射剂。

　　在药学研究方面，对不同的应用，需采用个体化的处方或生产过程，并且需要保证生产过程和长期贮存过程中药物的稳定性;特殊注射剂多以无菌操作工艺生产，生产过程控制较普通注射剂更为严格，需要有相关制剂的技术平台，并需要从物料源头开始进行无菌控制。临床方面，需要进行毒性和安全性评价的验证，临床试验方案的设计需要根据自身制剂的特殊性进行多方面考虑。在产业化方面，对生产设备要求相对较高，无法标准化定制，受其制约，难以线性放大和大规模生产，导致成本过高。

　　另外，特殊注射剂的技术审评要求较高。2020年5月，国家药监局药品审评中心发布《化学药品注射剂(特殊注射剂)仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，明确提出对于特殊注射剂，由于制剂特性的复杂性，应基于制剂特性和产品特征，采取逐步递进的对比研究策略，通常首先开展受试制剂与参比制剂药学及非临床的比较研究，然后进行人体生物等效性(BE)研究，必要时开展进一步的临床研究。另外，特殊注射剂一致性评价在按照技术要求开展药学研究的同时，还需根据特殊注射剂特点，参照美国食品药品管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)发布的特殊制剂相关技术要求，科学设计试验。此外，改良型特殊注射剂尚无明确技术指导原则，各个国家和地区的非临床和临床研究要求基本基于个案分析和渐进式原则。

　　典型企业介绍

　　由于开发难度大、价格高等因素，目前特殊注射剂市场主要集中在美国、欧洲和日本，我国医药市场中，特殊注射剂尤其是技术壁垒更高的微球和注射混悬液等上市产品较少，但近几年该领域国内市场发展迅速，众多企业纷纷布局，且正在从“仿制为主”向“仿创结合”路径转换。

　　圣兆药业

　　圣兆药业是一家致力于长效、缓释、靶向制剂产品研发及产业化的医药企业。该公司立足于长效缓释制剂和靶向制剂两大创新制剂领域，专注于以微球、微晶、脂质体和缓释植入剂为核心的高端复杂注射剂的开发及产业化，并组建了两大先进剂型药物研究平台：一是长效缓释制剂研究中心，主要进行长效缓释微球制剂技术、非微球类长效缓释制剂技术(纳米或微米级难溶性药物长效缓释技术)的开发;二是靶向制剂研究中心，主要进行脂质体技术、脂微球技术、纳米粒技术的开发。其在研管线产品适应症包括精神分裂症、恶性肿瘤、子宫内膜异位症、术后镇痛以及糖尿病等重大疾病谱，其中进展较快的盐酸多柔比星脂质体注射液、注射用利培酮微球和盐酸伊立替康脂质体注射液已进入BE试验阶段。

　　绿叶制药

　　绿叶制药致力于创新药物的研发、生产和销售，聚焦中枢神经、肿瘤、心血管等疾病领域，业务覆盖全球80多个国家和地区。该公司在复杂注射剂领域已成功上市两款产品，注射用紫杉醇脂质体于2019年获批上市，注射用利培酮微球于2021年获批上市。该企业还有多款产品在研，包含1类新药和2.2类改良型新药：其自主研发的注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球已在我国完成治疗前列腺癌的Ⅲ期临床研究，并达到预设终点，即将申报上市，有望成为全球唯一的戈舍瑞林微球制剂;罗替戈汀微球同时在中美开展Ⅲ期临床试验;治疗帕金森病的1类新药罗替戈汀山嵛酸酯缓释微球已获得临床批件。

　　丽珠集团

　　2013年1月，丽珠集团正式引进微球项目平台，成立丽珠集团研究院化药研究所微球室，2015年获批建设长效微球技术国家地方联合工程研究中心。该公司已上市产品注射用醋酸亮丙瑞林微球，主要用于治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤，为我国最早上市的微释球制剂之一。现有在研项目7个，其中醋酸曲普瑞林微球(1个月缓释)已完成Ⅲ期临床试验，正在进行上市申报，有望成为该公司第二个获批上市的微球产品;注射用醋酸亮丙瑞林微球(3个月缓释)已完成Ⅰ期临床试验，注射用阿立哌唑微球(1个月缓释)、注射用紫杉醇聚合物胶束在开展Ⅰ期临床试验，注射用醋酸奥曲肽微球(1个月缓释)已启动BE试验。