NEJM重磅：II/III期临床试验显示，辉瑞P药疗效几乎与安慰剂无异！

Paxlovid,即大名鼎鼎的 P 药,是用于治疗 COVID-19 的小分子药物。自 2021 年 12 月,Paxlovid 获得 PDA 的紧急使用授权后,该药被大众认为是抗新冠病毒的 " 特效药 ",在病毒肆虐的时代更是一药难求。

不知道大家是否服用过或者拆开来看过 Paxlovid? 事实上,P 药是由奈玛特韦(Nirmatrelvir)和利托那韦(Ritonavir)两种抗病毒药物组合而成。

其中,奈玛特韦是新冠病毒 3CL 蛋白酶抑制剂,能够抑制病毒的复制。利托那韦则是一种 " 药代动力学增强剂 ",能与奈玛特韦共同作用来抑制细胞色素 P450 3A4 酶(CYP3A4)的代谢。值得注意的是,两个药物必须要同时服用,才能达到对新冠病毒感染的良好疗效。

（图源: 网络）

2022 年 2 月 11 日,我国国家药监局应急附条件批准了这款新冠口服药,用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒肺炎患者。也就是说,Paxlovid 的用药情形为:已经感染新冠病毒,而吃药可以预防发展为重症。

其实,P 药之所以被推上了 " 神药 " 位置,是因为先前公布的惊人数据—— " 降低 89% 死亡率 "。具体来说,在一项关键的 2-3 期安全性和疗效试验中,研究者发现,在症状出现后的 3 天和 5 天后口服 Paxlovid,使得新冠相关的住院或死亡风险分别降低了 89% 和 86%。

不过,这一数据有两个点需要注意。一是 " 短时间内服用 ",即在新冠症状出现后的 3-5 天内尽早服用,1 个疗程为 5 天。二是 " 防重症而非预防 ",包括在国内的批准使用范围非常有限。

最近,NEJM上最新刊登的研究更是公布了一个令人讶异的结果—— Paxlovid 可能是一种 " 昂贵的安慰剂 "。为什么这么说? EPIC-SR 临床试验结果显示,与安慰剂相比,P 药在改善症状持续缓解的时间等主要终点方面上几乎没有差异。

DOI: 10.1056/NEJMoa2309003

EPIC-SR 试验,即标准风险轻症新冠患者的蛋白酶抑制评估试验,是一项 II/III 期双盲、随机、安慰剂对照试验。研究者按照 1:1 的比例,将 " 确诊新冠感染者且在过去 5 天内出现症状 " 的成年人随机分配到治疗组或安慰剂组,每 12 小时一次,共持续 5 天。

主要终点为所有目标新冠体征和症状的持续缓解的时间。其中,目标症状包括:咳嗽、气短 / 呼吸困难、发烧 / 发冷 / 哆嗦、肌肉 / 身体疼痛、腹泻、恶心、呕吐、头痛、喉咙痛、鼻塞 / 流鼻涕。

最终纳入了 1288 名参与者,包括 654 名接受了至少一剂奈玛特韦 / 利托那韦的治疗和 634 名服用安慰剂的对照组。所有参与者均确诊感染新冠病毒,72.5% 的参与者在症状出现的 3 天内就接受了随机化治疗。其中,超过一半(56.9%)的参与者曾接种过新冠疫苗(最常见的是 mRNA 疫苗)。

（试验流程图）

结果显示,对比所有目标的新冠体征和症状的持续缓解的中位时间发现,Paxlovid 治疗组为 12 天,安慰剂组为 13 天,两组之间的差异并不显著。

类似的情况也出现在高风险亚组(接种过疫苗且至少有一个重症风险因素)和标准风险亚组(没有重症风险因素且从未接种过疫苗 / 过去 12 个月内没有接种过),即Paxlovid 的疗效几乎和安慰剂无异。

（Paxlovid 和安慰剂的疗效对比）

而从预防重症的角度来看,Paxlovid 也没有比对照组有效 " 太多 "。具体来说,接受 P 药治疗的 654 名参与者中有 5 人因新冠入院或死亡,占比为 0.8%,而安慰剂组的比例为 1.6%;前者与后者仅差了 0.8 个百分点。

不过,Paxlovid 治疗组的 5 名住院患者中没有人入住重症监护室,但安慰剂组的 10 名住院患者里有 3 人病情加重而住进了 ICU。而在入院的 15 名参与者中,Paxlovid 治疗组的住院时间相对较短,平均 5 天 /100 人,而安慰剂组的平均住院时间几乎是前者的 3.6 倍。

值得肯定的是,Paxlovid 的疗效在高风险亚组里略有体现。治疗组和安慰剂组分别有 3 人和 7 人因新冠住院或死亡,差异为 1.3%。

（两组对比情况）

当然啦,也有好消息——虽然 Paxlovid 疗效不理想,但该药也没有带来更多的不良反应。

对比来说,参与者在接受 P 药治疗期间出现任何原因的不良反应的比例为 25.8%,而该比例在安慰剂组为 24.1%,两组之间没有统计学差异。

其中,Paxlovid 治疗组患者的最常见的不良反应为味觉障碍、腹泻和恶心,占比分别为 6.7%、4.0% 和 3.1%;而安慰剂组发生这三种不良反应的对应比例为 0.5%、3.0% 和 2.7%。

（治疗组和对照组的不良反应情况对比）

综上所述,Paxlovid 并非新冠万能药。这项涵盖超 1000 人的 II/III 期临床试验显示,在新冠感染者(甚至高风险人群)中,Paxlovid 对于症状缓解时间的影响与安慰剂无异。也就是说,能好的会自己好,和 Paxlovid 关系不大。

事实上,"Paxlovid 疗效不理想 " 已不是新闻。

早在 2022 年的时候,NEJM 便发表过一项大型真实世界疗效研究,发现:对于 40-64 岁相对年轻的感染者来说,Paxlovid 治疗几乎不会改善新冠的住院率和死亡率,仅在 65 岁及以上的患者中展现出效果。

而在另一项对外公布的暴露后预防的 II/III 期临床研究(EPIC-PEP)中,P 药用于成人暴露后预防的效果同样不佳。

另外,Paxlovid 的使用需要遵循较多注意事项,比如: 不能与降脂药物辛伐他汀、抗凝药物利伐沙班、镇静催眠药物艾司唑仑、免疫抑制剂环孢素、抗肿瘤类药物阿美替尼等等多种药物合用,需停药或换药,需受到医生指导。

当然,P 药价格如此高昂,要是真能吃上就当它有效吧。（文章来源：梅斯医学MedSci）

参考资料:

[ 1 ] DOI: 10.1056/NEJMoa2309003

[ 2 ] Arbel R, Wolff Sagy Y, Hoshen M. Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge. N Engl J Med. 2022 Aug 24. doi: 10.1056/NEJMoa2204919. Epub ahead of print. PMID: 36001529.