连花清瘟胶囊/颗粒治疗病毒类呼吸系统传染病有效性述评

连花清瘟胶囊/颗粒作为中医络病理论指导研发的用于治疗病毒类呼吸系统传染病的代表性中成药,上市近20年来基于中国知网、万方、PubMed数据库,以“连花清瘟”、“LianhuaQingwen”作为主题词检索,已发表连花清瘟相关研究论文950余篇,其中SCI论文近100篇,中文论文850余篇,涉及中医理论、药学研究、药效研究、临床研究以及Meta分析、临床用药分析等不同角度,其中2020-2022年新冠肺炎疫情期间发表的连花清瘟在新冠肺炎治疗方面相关论文已达120余篇,显示出连花清瘟在新冠肺炎疫情治疗中发挥的积极作用。本文从中医处方组成、基础实验数据、临床试验数据多个维度,系统阐述连花清瘟胶囊/颗粒(以下简称连花清瘟)治疗病毒类呼吸系统传染病有效性。

一、从处方组成看连花清瘟的疗效

“连花清瘟”药名取自组方中“连翘”和“金银花”两个代表性药味,即“连花”而不是“莲花”;“瘟,疫也”(《集韵》),“疫,民皆疾也”(《说文》),今常并称指具有传染性、可引起流行的一类疾病,如流感、新冠肺炎等都属于中医瘟疫的范畴。据《中国疫病史鉴》记载自西汉以来两千多年间我国发生过300余次瘟疫流行,平均每6年发生一次,与近20年来病毒类呼吸系统传染病爆发频率基本一致。中医药有着丰富的抗疫理论总结和临床实践经验,连花清瘟正是结合中医药两千多年来瘟疫疾病发病规律,汇聚三朝古方化裁而成。以东汉张仲景《伤寒杂病论》麻杏石甘汤与清代吴鞠通《温病条辨》银翘散为基础方,汲取明代吴又可《温疫论》治疫病用大黄的用药经验,广藿香芳香化湿护脾胃,红景天提高免疫固正气,祛邪与扶正兼顾,体现了“清瘟解毒、宣肺泄热”的治法特点^[1]。

麻杏石甘汤自汉代张仲景《伤寒论》创制以来,后世医家推崇为清泄肺热的代表方剂,近年在流感、新冠肺炎等治疗中发挥了重要的作用。一项纳入8项随机对照临床试验,涉及1214例流感患者的荟萃(Meta)分析显示,麻杏石甘汤临床总有效率、24h体温疗效,均优于感冒清胶囊、磷酸奥司他韦等其他抗流感药物,且安全性良好^[2]。

银翘散源自清代吴鞠通《温病条辨》,清解外邪具有良效,常与麻杏石甘汤联合应用治疗病毒类呼吸系统疾病^[3]。一项发表在AnnInternMed(《内科年鉴》)的前瞻性、随机对照、多中心麻杏石甘汤合银翘散与奥司他韦联合治疗H₁N₁流感410例临床研究中,经治疗5天后发现,与非干预对照组比较,麻杏石甘汤合银翘散组、麻杏石甘汤合银翘散联合磷酸奥司他韦组的退热中位时间分别减少37%(P<0.001)和47%(P<0.001)。麻杏石甘汤合银翘散联合磷酸奥司他韦组较单纯磷酸奥司他韦组的退热中位时间相比下降19%(P<0.05),显示出两方合用在治疗病毒类呼吸系统传染病方面具有明确的疗效^[4]。此外二者联合应用可有效治疗肺炎,改善患者临床症状^[5-,6,7,8],且未见明显不良反应^[9]。

基础研究显示麻杏石甘汤体外有效抑制不同亚型流感病毒(甲型流感H₁N₁、H₆N₂、H₉N₂等亚型及乙型流感),两首名方体外均抑制流感病毒诱导细胞产生细胞因子及趋化因子IL-6、IP-10、TNF-α、IL-8、CCL5等表达^[10,11]。网络药理学分析显示,麻杏石甘汤通过干预病毒吸附、抑制病毒增殖、调节抗体免疫系统、保护宿主细胞等方面发挥抗病毒、抗炎作用^[12];麻杏石甘汤涉及到269个活性成分,以及成分相关靶点288个,通过抗病毒、抑制炎症反应、调节免疫相关信号通路,发挥治疗重型新冠肺炎作用^[13]。有文献统计麻杏石甘汤和银翘散作为古代治疗瘟疫类疾病经典名方,已成为新冠疫情中高频出现的古代经典方剂^[14,15,16]。

明代名医吴又可《温疫论》治疫病用大黄的用药经验,源于中医“肺与大肠相表里”的理论基础,连花清瘟组方中借鉴以大黄通腑清肺、通腑泻肺、通腑安肺;药效研究显示大黄具有抗新冠病毒及其变异株的药理活性^[17],并可抗流感病毒、HIV病毒、HBV病毒^[18,19],具有抗炎、解热镇痛^[20]等作用。红景天调节免疫、抗炎、抗氧化应激、改善循环等作用,广泛用于呼吸系统疾病治疗中^[21]。可见,连花清瘟组方源自汉代、明代、清代三朝治疗瘟疫名方,现代临床与药效研究、网络药理学研究亦证实其对流感、新冠肺炎的确切作用。

二、从实验数据看连花清瘟的疗效

连花清瘟作为由13个药味组成的复方制剂,多成分、多途径展现出在抗流感病毒、新冠病毒,抑菌,退热,抗炎,止咳,化痰等多方面的系统药效作用,通过数据挖掘、网络药理学以及分子对接等现代技术正在不断阐释其发挥多重药效作用的物质基础。

1、连花清瘟具有广谱抗病毒作用

由广州医科大学附属第一医院呼吸系统疾病国家重点实验室研究,通过治疗给药和预防给药证实,连花清瘟可多环节抑制甲型流感病毒H₃N₂,具有综合抑制、预防病毒吸附、抑制病毒吸附后复制增殖以及直接杀伤病毒作用^[22]。军事医学科学院微生物流行病研究所,采用预处理、共处理、后处理三种不同给药方式,证实连花清瘟可延长H₁N₁病毒感染小鼠平均存活时间,减小感染小鼠肺指数,减轻肺组织炎症病变,保护小鼠肺组织^[23,24],同时该药对H₆N₂、H₉N₂、H₇N₉在内的多种流感病毒亦具有广谱抑制作用^[25,26],调节病毒感染免疫反应。此外,研究证实连花清瘟明显抑制流感病毒FM₁、副流感病毒^[27],有效抑制呼吸道合胞病毒(RSV)^[28]、肠道病毒₇₁(EV₇₁)、柯萨奇病毒^[29]。

由广州医科大学附属第一医院呼吸系统疾病国家重点实验室最新研究证实,连花清瘟显著抑制新冠病毒(SARS-CoV-2)活性,具有剂量依赖性,且抑制病毒感染细胞空斑形成,显著抑制SARS-CoV-2诱导炎症因子TNF-a,IL-6,MCP-1和IP-10的mRNA过度表达,呈剂量依赖关系^[30]。该实验室还证实,连花清瘟对新冠病毒omicron变异株感染诱导的细胞病变具有明显的抑制作用,达到抗新冠病毒的作用。

中国医学科学院医学实验动物研究所研究证实,感染新冠病毒小鼠体重下降,平均下降百分比最高为5.75%。与模型组比较,连花清瘟组小鼠感染后第3天和第5天体重可明显抑制体重下降(P<0.01),改善肺组织炎症。

2、连花清瘟具有广谱抑菌作用

中国中医科学院等多家科研机构证实,连花清瘟有效抑制金黄色葡萄球菌、流感杆菌、肺炎球菌等,抑制金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌甲氧西林耐药菌株细菌生物膜形成^[31,32,33]。由广州医科大学附属第一医院呼吸系统疾病国家重点实验室研究表明,连花清瘟可抑制流感病毒A/PR/8/34继发耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的重症肺炎,抑制病毒叠加细菌感染导致的肺上皮细胞黏附因子表达,抑制组织中促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α表达,降低炎症细胞的浸润,还证实连花清瘟可缓解H₁N₁继发性金黄色葡萄球菌感染所致肺损伤^[34]。

3、连花清瘟具有退热抗炎、止咳化痰作用

连花清瘟抑制家兔耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素后引起的体温升高^[35],对三联菌苗耳缘静脉注射引起的家兔发热有解热作用。该药可抑制多种致病因素引起的肺部感染和炎症反应,通过抑制IKK/IκB/NF-κB信号通路,抑制炎性细胞浸润,改善肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞连接蛋白表达,缓解肺组织损伤^[36,37];降低PM2.5急性暴露大鼠肺泡灌洗液和血清中IL-1、IL-6、TNF-α水平,抑制肺部炎症损伤^[38];抑制中性粒细胞在气道和肺组织中聚集,改善肺组织病理损伤^[39]。体外和体内实验均证实该药通过降低MCP-1表达量和单核巨噬细胞在肺部感染灶的趋化和募集,降低病理性炎症损伤,阻断急性肺损伤模型动物病情进展^[40]。此外连花清瘟可延长小鼠氨水引咳的咳嗽潜伏期,减少咳嗽次数,减少豚鼠枸橼酸引咳的咳嗽次数,增加小鼠气管段酚红排泌量,从而稀释痰液,便于排出。

4、连花清瘟药效物质基础

厦门大学与海军军医大学联合开展连花清瘟治疗新冠肺炎药理活性成分研究,基于HRMS和智能非靶向数据挖掘以及全新的ACE2生物色谱技术,成功鉴定体内85个连花清瘟相关成分,其中苦杏仁苷、野黑樱苷、甘草酸、连翘苷A、连翘苷I、大黄酸、芦荟大黄素等均与ACE2有亲和力,通过SPR、ACE2活性抑制和分子对接实验进一步进行活性评价,发现大黄酸,连翘酯苷A,连翘酯苷I,新绿原酸及其异构体均对ACE2具有较高的抑制作用。这些化合物可过阻断新冠病毒S蛋白与ACE2结合以及结合在新冠病毒S蛋白-ACE2复合体表面抑制SARS-CoV-2,协同发挥防治COVID-19的作用^[41]。

长春大学基础医学院研究表明,连花清瘟通过AGE-RAGE通路调节IL-6的表达,明显抑制LPS诱导的炎症反应。进一步针对连花清瘟中的主要活性成分槲皮素、木犀草素、黄芩素进行药效物质基础研究发现,这些成分能够结合稳定结合在IL-6受体的β亚基,具有阻断Sars-Cov-2的Spike蛋白激活IL-6受体潜在作用,提示连花清瘟调节免疫抗新冠病毒的作用,可能是通过活性成分抑制病毒激活的IL6R/IL6/IL6ST通路相关^[42]。

三、从临床数据看连花清瘟的疗效

连花清瘟从新药研发之初已采用临床循证医学研究方法,后续围绕甲流、新冠肺炎不同类型患者均遵从循证研究要求,开展规范、权威的临床研究,并获得扎实可靠的临床数据支持。

1、Ⅲ期临床研究显示连花清瘟治疗流感安全有效

采用随机、双盲、阳性药平行对照、多中心临床试验设计方法,纳入流行性感冒(毒热袭肺证)患者416例,随机分为试验组312例和对照组104例,疗程3天。结果:连花清瘟明显提高证候疗效和体温疗效显效率(试验组vs对照组,78.1%vs 59.0%;72.7%vs 57.1%);提高单项症状的消失率(发热分别为92.1%vs 79.0%;恶寒91.4%vs 81.9%;咽干咽痛66.0%vs 50.0%;肌肉酸痛81.0%vs 70.5%;咳嗽44.4%vs34.4%),缩短发热起效时间(3.98hvs 5.57 h),提高体温复常率(93.5%vs 82.2%),均P<0.05,且试验组未见不良反应发生。

2、治疗H₁N₁流感随机双盲、对照、多中心临床研究

2009年甲流疫情期间,由首都医科大学附属佑安医院为组长单位,全国9家研究单位共同参与,采用随机、双盲、双模拟、西药磷酸奥司他韦对照、多中心临床研究方法,将244例H₁N₁流感患者随机分为连花清瘟组122例(连花清瘟胶囊,4粒/次,3次/日)和磷酸奥司他韦组122例(奥司他韦,75mg/次,2次/日),给药5d,观察7d。结果显示①流感样症状缓解时间:连花清瘟胶囊组与磷酸奥司他韦组分别为69h和85h(P>0.05)。②病毒核酸转阴时间:连花清瘟胶囊组与磷酸奥司他韦组分别为(108±36)h和(101±34)h(P>0.05)。③连花清瘟减少疾病的严重程度和发热、咳嗽、咽痛、乏力症状持续时间,连花清瘟胶囊优于磷酸奥司他韦(P<0.05)。结果表明,连花清瘟胶囊在病毒核酸转阴时间及流感症状缓解时间方面与磷酸奥司他韦相当,但连花清瘟胶囊明显减少了疾病的严重程度和症状的持续时间,研究中未发现药物相关不良事件发生^[43]。

3、连花清瘟治疗新冠肺炎确诊患者前瞻性、随机对照、多中心临床研究^[44]

2020年由武汉大学人民医院、武汉金银潭医院、广州医科大学第一附属医院等9个省,20余家医院共同参与,完成了连花清瘟治疗新冠肺炎前瞻性、随机、对照、多中心临床研究,284例患者随机分为对照组(仅常规治疗)和治疗组(常规治疗加服连花清瘟,4粒/次,3次/日),疗程14天。研究证实:治疗组可改善患者发热、乏力、咳嗽等临床症状,缩短症状持续时间3天,改善肺部炎症,提高临床治愈率19%,降低转重症率50%,应用于新冠肺炎患者安全有效。研究结果发表在Phytomedicine(影响因子5.656),被AnnRheum Dis、SignalTransduct Target Ther、Matter等知名期刊他引200余次。

4、连花清瘟治疗新冠肺炎无症状感染者前瞻性、随机对照、多中心临床研究^[45]

2022年,由河北省胸科医院、首都医科大学附属北京中医医院牵头,采用随机、对照、多中心临床研究方法,在5家中心纳入120例新冠病毒肺炎无症状感染者,随机分为对照组60例(隔离观察组)和治疗组60例(连花清瘟,4粒/次,3次/日),疗程14天。结果显示:治疗组14天核酸转阴率高于对照组(48.33%vs. 26.67%,P=0.014)。治疗组患者核酸转阴时间较对照组缩短7天(7.5天 vs.14.5 天,缩短近50%,P=0.018);与对照组相比,治疗组在隔离观察期间出现症状转为确诊轻症和普通病例的比例也较低(35.00%vs. 66.67%,p<0.001),无记录严重不良事件。该研究发表于JIntegr Complement Med(影响因子2.579)。

5、连花清瘟治疗新冠肺炎密切接触者前瞻性、开放标签、真实世界临床研究^[46]

针对高暴露风险人群(包括密接、次密接、同一空间、同食、同住等情况),由河北医科大学第二医院牵头完成连花清瘟前瞻性开放标签1976例真实世界研究,将受试者分为治疗组1101例(连花清瘟,4粒/次,3次/日)和对照组875例(常规医学观察),周期14天。结果显示:隔离医学观察期间治疗组核酸检测阳性率显着低于对照组(0.27%vs. 1.14%,P=0.0174),密接及次密接人群应用连花清瘟后核酸检测阳性率较对照组降低76%,且服用连花清瘟具有良好的安全性。文章发表于Evidence-BasedComplementary and Alternative Medicine(影响因子2.64)。

四、从上市后荟萃(Meta)分析看连花清瘟的疗效

基于临床研究的荟萃分析(Meta分析),这是一种针对同一科学问题研究结果进行比较和综合的统计学方法,与单个研究相比,Meta分析通过整合大量相关研究,可更精准地估计药物疗效和安全性,并有利于探索各研究证据的一致性。

1、针对连花清瘟治疗流感的Meta分析

一项纳入5项连花清瘟与奥司他韦治疗甲流疗效比较的随机对照Meta分析研究中,纳入总样本量为620例患者,结果:与奥司他韦组相比,连花清瘟组症状持续时间较短,退热时间[WMD=-4.65,95%CI(-8.91～-0.38),P=0.030]、咳嗽[WMD=-9.79,95%CI(-14.61～-4.97),P<0.0001]、喉咙痛[WMD=-13.01,95%CI(-21.76～-4.27),P=0.004]、身体疼痛[WMD=-16.68,95%CI(-32.33～-1.03),P=0.040]均明显改善,证实连花清瘟在治疗甲流方面优于奥司他韦^[47]。

一项纳入10项连花清瘟治疗流感的随机对照Meta分析研究中,纳入总样本量为1525例患者,结果:连花清瘟在缓解流感症状方面优于奥司他韦,缩短头痛、咽痛、咳嗽、周身酸痛、乏力消失时间,退热时间。临床疗效优于利巴韦林[RR=1.53,95%CI(1.24,1.90)],体温疗效优于氨咖黄敏胶囊[RR=1.37,95%CI(1.19,1.57)],均P<0.05,证实与奥司他韦、利巴韦林和氨咖黄敏胶囊相比,连花清瘟有效治疗流行性感冒^[48]。

2、针对连花清瘟治疗新冠肺炎的Meta分析

一项通过检索7个中英文数据库,涉及3793名受试者包括42项研究的Meta分析显示,连花清瘟可改善新冠肺炎患者流感样症状(OR=3.18,95%CI=2.36~4.29,P<0.001),呼吸急促(OR=10.62,95%CI=3.71~30.40,P<0.001),疗效(OR=2.49,95%CI=1.76~3.53,P<0.001),恢复期(WMD=-2.06,95%CI=-3.36~-0.75,P=0.002),病情加重(OR=0.46,95%CI=0.27~0.77,P=0.003),表明连花清瘟联合常规药物疗法治疗新冠肺炎有较好的疗效^[24]。

一项针对连花清瘟治疗新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析中,纳入13项随机对照研究涉及1398例患者,结果显示,与单用西药比较,联合应用连花清瘟可显著提高发热、咳嗽、气短、乏力症状消失率及总体有效率(OR= 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.001),缩短发热时间(MD= -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.001),且未增加不良反应发生率(OR= 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)^[49]。

一项针对连花清瘟联合西药治疗新冠肺炎有效性和安全性的Meta分析,纳入了5项随机对照临床研究,总样本量涉及1152例患者,连花清瘟组、连花清瘟联合西药组的CT好转率分别是单用西药组的1.36倍和1.32倍,联合用药显著提高发热、咳嗽、疲劳、咳痰、气短和肌肉酸痛症状的消失率,降低转重症率,最重要的是连花清瘟和西药联合应用与单用西药的不良反应无显著差异^[50]。

一项针对连花清瘟联合西药治疗新冠肺炎的有效性和安全性Meta分析,纳入了6项随机对照临床研究,总样本量涉及856患者,结果显示,与单用西药比,联合应用连花清瘟可以显著提高发热、咳嗽、气短、乏力症状的消失率及总体有效率(OR= 2.51, 95% CI [1.73, 3.64], P < 0.00001),缩短发热时间(MD= -1.00, 95% CI [-1.04, 0.96], P < 0.00001),而且并未增加不良反应发生率(OR= 0.65, 95% CI [0.42, 1.01], P = 0.06)^[51]。

此外,Meta分析表明应用连花清瘟具有良好的安全性,一项连花清瘟自上市至2021年2月的217项临床研究不良反应的Meta分析,涉及该品种治疗流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等多类疾病,结果显示连花清瘟或联合常规药物,较常规药物组总的不良反应发生率降低(P<0.001),未见与连花清瘟有关的肝肾功能损伤。该Meta分析中发现的连花清瘟主要不良反应与国家药品不良反应监测中心监测到的恶心、腹泻、呕吐、皮疹、瘙痒等不良反应一致^[52]。

综上,连花清瘟上市近20年,大量的理论、基础及临床研究数据,不断验证其在病毒类呼吸系统传染性疾病治疗中的有效性与安全性,彰显其临床价值。“中药连花清瘟治疗流行性感冒研究”获得2011年度国家科技进步二等奖,“中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎研究及应用”获得2020年河北省科技进步一等奖。科学的研究证据推动连花清瘟先后30次列入国家卫健委、国家中医药管理局发布的甲流、乙流、禽流感、新冠肺炎等传染性公共卫生事件诊疗方案或指南共识,纳入国家医保目录、基药目录,已成为应对公共卫生事件的代表性中成药,在临床广泛应用中使越来越多的患者获益。

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