连花清瘟胶囊/颗粒安全性述评

连花清瘟胶囊/颗粒是应用中医络病理论指导研发的用于治疗病毒类呼吸系统传染病的代表性中成药,在SARS、甲流、新冠肺炎等疫情防控中发挥重要作用。连花清瘟作为国家中医药重大成果“三方三药”之一,列入国家卫健委《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》(试行第四/五/六/七/八/九版)及国家中医药管理局《新冠肺炎感染者居家中医药干预指引》推荐用药。连花清瘟上市至今近20年累计应用11亿余人次,应用广泛、用药安全、疗效确切,使其在我国及世界新冠肺炎疫情防控中发挥了积极作用。

一、连花清瘟汇集中医药两千年抗击疫病用药经验,名方化裁应用安全

连花清瘟以中医络病理论为指导,针对“疫毒袭肺、壅滞肺络”病机特点,以“清瘟解毒、宣肺泄热”作为组方原则。全方汇集中医药两千年抗击疫病的用药经验,以东汉张仲景《伤寒杂病论》麻杏石甘汤与清代吴鞠通《温病条辨》银翘散为基础方,汲取明代吴又可《温疫论》治疫病用大黄的用药经验,广藿香芳香化湿护脾胃,红景天提高免疫固正气,融汇三朝古方,祛邪与扶正兼顾,体现了积极干预组方特色^[1]。

其中,麻杏石甘汤自汉代张仲景《伤寒论》创制以来,成为后世医家清泄肺热的代表方剂而沿用至今,一项纳入765名受试者的Meta分析显示应用麻杏石甘汤安全性良好^[2];银翘散源自清代吴鞠通《温病条辨》,清解外邪具有良效,一项纳入848例受试者的Meta分析显示,联合应用银翘散比单用西药疗效更好,且在改善相应指标的同时,不良反应较单用西药明显降低^[3]。通过检索CNKI从1999年1月至2020年3月银翘散相关研究文献991篇,分析显示联合麻杏石甘汤的关联强度越来越大一直延续至今,成为病毒类呼吸系统疾病领域的研究热点和新趋势^[4],也是国家及各省市新冠肺炎诊疗方案中推荐较多的方剂^[5]。麻杏石甘汤与银翘散联合应用更有利于提高临床治疗效果,改善患者临床症状,临床用药安全^[6-,7,8,9],且二者联合应用促进疾病恢复,减少不良反应^[10]。另有研究也显示麻杏石甘汤、银翘散与奥司他韦联合应用较单纯应用奥司他韦更具有安全性^[11]。

连花清瘟中大黄汲取明代吴又可治瘟疫善用大黄通腑泻肺的临证经验;红景天自南宋时期就作为药用,在连花清瘟方中发挥清肺化瘀、调节免疫的功效,研究证实不同剂量的红景天均不引起小鼠机体肝肾等组织的毒副反应,安全性很高^[12]。可见,连花清瘟胶囊源自三朝名方,相关经典方剂沿用千年至今仍在临床上广泛使用,安全性良好。

二、药理毒理研究证实连花清瘟安全性

临床前安全性评价:依据《中药新药研究指南》的要求对连花清瘟进行了单次给药毒性试验及一个月长期毒性给药试验以支持上市申请,具体为:连花清瘟小鼠急性毒性试验(最大给药量试验);连花清瘟大鼠长期毒性试验,结果表明连花清瘟对大鼠一般状况、体重、血象、生化指标及主要脏器均无明显影响,也未见肝肾功能异常反应。

上市后系统毒理学研究:急性毒性实验研究,结果显示连花清瘟给药大鼠剂量达到18g/kg,相当于人临床用量的453倍,未出现药物相关毒性反应。长期毒性研究中使用剂量相当于人临床用量24倍和145倍,犬、大鼠连续给药4周,未出现不良反应。安全药理研究通过开展单次灌胃给药对大鼠中枢神经系统、灌胃给药对犬心肺功能影响的研究,结果表明连花清瘟对心血管系统、呼吸系统和神经系无影响,未见肝肾功能异常。

三、临床研究证实连花清瘟应用安全、有效

1、Meta分析表明连花清瘟安全性良好

一项连花清瘟自上市至2021年2月的217项临床研究不良反应的Meta分析,涉及连花清瘟治疗流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等疾病的临床研究,结果显示连花清瘟或联合常规药物组较常规药物组总的不良反应发生率降低(P<0.001),未见与连花清瘟有关的肝肾功能损伤不良反应。该Meta分析中发现的连花清瘟主要不良反应与国家药品不良反应监测中心监测到的恶心、腹泻、呕吐、皮疹、瘙痒等不良反应一致^[13],并已在2019年3月以岭药业对连花清瘟药品说明书进行的修订中得到了体现。

  通过检索PubMed、CNKI连花清瘟治疗新冠肺炎的Meta分析文章共10篇,分析结果均显示在常规治疗基础上,连花清瘟不仅在提高总有效率、提高症状消失率和CT好转率、降低转重症率方面显示出确切的临床疗效,而且具有良好的安全性,应用连花清瘟未增加不良反应发生率,未见肝损伤不良反应的报道^[14-23]。

2、连花清瘟治疗无症状感染者、密切接触者疗效确切,安全性良好

针对无症状感染者,连花清瘟治疗新冠病毒无症状感染者随机对照研究显示,连花清瘟在14天的隔离观察期间明显提高无症状感染者核酸转阴率81.21%,核酸转阴时间较对照组缩短7天(近50%),降低临床症状出现比例47.5%,降低转为普通型比例51.4%,且无记录严重不良事件。该研究发表于J Integr Complement Med(影响因子2.579)^[24]。

针对密切接触者,完成连花清瘟前瞻性开放标签1976例真实世界研究,结果显示,密接及次密接人群预防应用连花清瘟后核酸检测阳性率较对照组降低76%,发热症状的发生率较对照组降低85%,服用连花清瘟具有良好的安全性,文章发表于Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine(影响因子2.64)^[25]。

四、连花清瘟上市近20年,不良反应属于非常罕见级别,临床应用安全

国家不良反应监测中心报告显示,连花清瘟胶囊自上市截止2022年11月30日,累积销售量约424亿粒。按照口服一次4粒,一日3次,3天作为一个疗程估算用药人数约11.79亿人次,不良反应发生率0.10‱(十万分之一)。根据国际医学科学组织委员会(CIOMS)推荐,其不良反应发生率属于非常罕见级别,未见与连花清瘟相关的肝肾功能损伤不良反应。

经检索,截止2022年11月,国家药品不良反应监测中心发布的“药械安全警示”、国家药品监督管理局发布的“药品说明书修订公告”和药品不良反应信息通报等药械安全性提示均未曾涉及到连花清瘟。从目前监测情况来看,该品种的风险低,且该品种说明书中不良反应、禁忌、注意事项等用药安全方面的提示已较为充分,产品说明书中列出的常规药物警戒措施基本可以满足临床安全合理用药的需求。

综上可见,连花清瘟汲取两千年中医药抗疫用药经验,汇集东汉张仲景《伤寒杂病论》、清代吴鞠通《温病条辨》及明代吴又可《温疫论》三朝名方,配伍红景天清肺化瘀、调节免疫,藿香芳香化湿护脾胃,组方用药历史悠久。临床前药理毒理研究显示连花清瘟在急性毒理、长期毒理和安全药理等方面均具有良好安全性,未见肝肾功能损伤。连花清瘟自上市以来开展了百余项临床研究,Meta分析显示在治疗流感、呼吸道感染、肺炎、新冠肺炎等疾病方面均具有良好的安全性。该药物上市后近20年国家药品不良反应监测中心监测到的最常见的不良反应已在说明书中加以体现。总之,连花清瘟从组方用药历史实践、临床前药理毒理、临床研究及Meta分析、上市后大规模人群中不良反应监测等多方面均证实其具有良好的安全性,30余次列入病毒类呼吸系统传染病国家权威指南共识推荐用药,成为应对呼吸系统公共卫生事件的品牌中成药。

五、连花清瘟与布洛芬等西药联合应用的安全性

一项针对112例儿童的连花清瘟和布洛芬颗粒等西药联合应用的临床研究,结果显示联合应用与单用布洛芬颗粒西药不良反应发生率无差异,未见肝肾功能损伤^[26]。一项提取近10年全国18家三甲医院应用连花清瘟的真实世界研究,显示连花清瘟与抗感染药、解热镇痛抗炎药、祛痰止咳药、扩张支气管药、保护胃黏膜药联合应用,疗效确切,安全性良好,并未见严重不良反应的报道^[27]。另有一项来自全国16家三甲等医院的医疗信息系统数据分析显示,连花清瘟与乙酰氨基酚、布洛芬、乙酰水杨酸等药物联合应用,安全性良好,未见连花清瘟相关的肝肾功能损伤不良反应。目前,连花清瘟被国家中医药管理局《新冠病毒感染者居家指引(第一版)》,与布洛芬等西药均列为新冠肺炎感染者居家常用药物。

综上,连花清瘟常规联合解热镇痛药物(如布洛芬)临床安全性良好。同时我们可以看到,解热镇痛抗炎药对乙酰氨基酚、布洛芬等说明书均提示具有肝肾毒性,严重肝肾功能不全者应慎用,严禁过量和反复多次使用。因此,连花清瘟与布洛芬联合使用时,需重点关注是否存在解热镇痛药物使用禁忌情况,在医师指导下联合使用。

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