【延伸阅读】日本医疗器械上市许可持有人制度介绍

　　□ 尚雯

　　在日本，医疗器械上市许可持有人分为营销授权持有人(Marketing Authorization Holder，MAH)和指定营销授权持有人(Designated Marketing Authorization Hol der，DMAH)。MAH和DMAH必须都是位于日本本土的实体，作为产品代表向日本市场进口或销售医疗器械，以确保其可以承担全部质量管理责任。因此，外国医疗器械制造商需要指定MAH或DMAH来管理其在日本的产品注册、销售并与日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)联络，履行日本境内的质量控制职责。

　　MAH和DMAH的职责包括：开展产品注册和维护产品认证，管理产品质量和安全;管理医疗器械生产场地，确保其符合质量管理体系(QMS)要求;检查受托生产是否执行优良质量规范(GQP)要求;确保上市产品符合优良安全监视规范(GVP)要求;管理向分销商销售的产品;管理产品存储和上市后监督。

　　虽然MAH和DMAH职责相似，但在承担国外制造商产品注册事务时存在显著区别。外国制造商无法在日本本土获得医疗器械上市许可资格，只可选择委托日本本土MAH或DMAH代为办理产品注册。委托MAH时，MAH是注册申请者和注册证拥有者，不需持有外国制造商的签名，可自行提交补充申请或转让申请。委托DMAH时，外国制造商是注册申请者和注册证拥有者，当产品注册成功后，DMAH便担任外国制造商的市场代表，通过DMAH提交的补充申请或转让申请都需有外国制造商的签名。

　　在日本，医疗器械上市许可持有人制度的核心是建立确保产品质量的“铁三角”，包括总经理、上市后安全负责人和质量保证负责人。总经理的主要作用是保证产品质量可靠，确定市场营销和产品的安全标准，并监督落实所有医疗器械上市许可持有人责任。上市后安全负责人的主要作用是执行GVP，进行上市后监督，评估质量安全信息，培训其他人员进行安全保障，并设计和实施提高安全性的措施，归档产品安全信息，向PMDA报告医疗器械不良事件。质量保证负责人的主要作用是根据日本ISO 13485要求，制定和应用设计及开发计划，执行GQP和GMP要求，负责维护生产质量管理体系。

　　在日本，医疗器械按照风险大小被分成Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类。Ⅰ类称为一般医疗器械，Ⅱ类称为受控医疗器械，Ⅲ类、Ⅳ类称为高度受控医疗器械。一般医疗器械可以由一个人作为“铁三角”，充当三个人并履行所有义务。受控医疗器械必须有两个人作为“铁三角”，一个担任上市后安全负责人，另一个担任质量保证负责人和总经理。高度受控医疗器械必须有三个人作为“铁三角”，每个人担任其中一个岗位。

　　日本医疗器械上市许可持有人制度是一种前置主体资格。日本提出了医疗器械上市许可资格制度，成为某一类医疗器械的上市许可持有人后，才可以提出具体产品的申请，并建立对应的质量“铁三角”。因此，在日本，医疗器械产品的上市许可申请必须由医疗器械上市许可持有人提出，医疗器械上市许可持有人拿到产品注册证后即可上市销售。

　　日本医疗器械上市许可持有人可以委托国内外医疗器械生产企业生产。医疗器械上市许可持有人负责医疗器械的质量和不良事件等一切责任，主要责任在于维护GQP以及GVP有效执行。受托生产企业必须完全按照医疗器械上市许可持有人要求的工艺条件和质量标准进行生产，主要责任在于确保GMP有效运行。

　　日本医疗器械上市许可持有人的关注点是受托生产企业。日本医疗器械上市许可持有人对供应链没有控制权，只对受托生产企业具有控制权，这导致医疗器械上市许可持有人承担了很多无法承担的责任。

　　日本医疗器械上市许可持有人委托生产自行销售时，无须取得日本良好供应规范(GSP)审批。因为GSP由日本医药品批发联合会制定实施，非官方规定。另外，虽然法律上没有对医疗器械上市许可持有人能委托多少家受托生产企业有数量限制，但由于受托生产企业在生产管理、质量管理、销售管理等方面需遵守很多要求，实际上医疗器械上市许可持有人委托的生产企业数量一般都会有所控制。

　　在日本，医疗器械上市许可持有人理论上可以是个人，但实际操作上比较困难。