骨关节炎治疗突破：药物组合在动物研究中逆转关节炎

左图像显示在健康的大鼠中的膝关节。（白色表示软骨。）左侧的第二个图像显示出2级未处理的骨关节炎的关节。第三个图像显示骨关节炎，在安慰剂治疗六周后，从2级到4级恶化。右侧图像显示骨关节炎，骨关节炎，在用Alphaklotho和STGFBR2组合治疗后六周后从2级到1级（温和）。

患骨关节炎的人或“磨损和撕裂”关节炎，有限的治疗方案：止痛药或联合替代手术。现在，Salk研究人员发现，两种实验药物的强大组合逆转了大鼠骨关节炎的细胞和分子迹象以及分离的人类软骨细胞。他们的结果于2020年1月16日在杂志和细胞中公布。

“真正令人兴奋的是，这可能是一个可以很容易地翻译成诊所的治疗，”Juan Carlos Izpisua Belmonte,领先作者以及Salk的基因表达实验室教授。“我们很高兴继续炼制这种有前途的组合治疗的人类使用。”

“从我们第一次测试这种药物组合，我们看到了巨大的改善。” - Isabel Guillen-Guillen

影响3000万人的成年人，骨关节炎是美国最常见的联合障碍，由于人口老龄化和肥胖率提高，预计未来几年的普遍性将上升。该疾病是由靠垫骨骼和关节的软骨逐渐变化引起的。在衰老和重复的应激，分子和细胞中的细胞中的基因期间，最终导致软骨细分和底层的过度生长，引起慢性疼痛和刚度。

以前的研究发现了两种分子，α-Klotho和TGFβ受体2（TG​​FR2），作为治β疗骨关节炎的潜在药物。αKlotho在关节软骨细胞周围的分子网上作用，保持这种细胞基质免于降解。TGFR2β更直接在软骨细胞上起作用，刺激其增殖并防止其崩溃。

虽然单独的每种药物在疾病的动物模型中只有中度抑制骨关节炎，但Izpisua Belmonte和他的同事想知道两种药物是否会在音乐会中更有效地行动。

“我们认为通过将这两个分子混合在不同方式上工作，也许我们可以更好地制作一些事情，”Paloma Martinez-redondo，Salk Proddoctoral Cely and Co-First Author的新研究。

研究人员对患有骨关节炎的患者进行治疗，含有骨关节炎的病毒颗粒，含有用于制备Klothoα和TGFR2的DNA指令β。

从左起：Juan Carlos Izpisua Belmonte，Paloma Martinez-Redondo，Isabel Guillen-Guillen和Pradeep Reddy。

治疗后六周，接受对照颗粒的大鼠在膝盖中具有更严重的骨关​​节炎，疾病从第2阶段进入4阶段。然而，接受含有Klotho和TGFR2 αDNA的颗粒的β大鼠显示它们的软骨恢复：软骨较厚，细胞较少，并且存在活化的增殖细胞。这些动物的疾病从第2阶段改善到第1阶段，一种温和的骨关节炎形式，并且没有观察到负面副作用。

“从我们第一次测试这种药物组合的少数动物，我们看到了巨大的改进，”Isabel Guillen-Guillen说，Salk Proddoctoral Som和本文的联合第一作者。“我们留着更多的动物，看到同样的令人鼓舞的结果。”

“我们认为这可能是人类骨关节炎的可行处理。” - Pedro Guillen.

进一步的实验揭示了136个基因，其与对照大鼠相比，处理大鼠软骨细胞中更少的活性和18个基因。其中是参与炎症和免疫应答的基因，表明组合治疗工作的一些途径。

为了测试药物组合对人类的适用性，该团队用Klotho和TGFR2对待分离的人关节α软骨细胞β。涉及细胞增殖，细胞外基质形成和软骨细胞同一性的分子水平。

“这与展示这些药物如何影响人类的膝关节，但我们认为这是一个很好的标志，这可能是患者的工作，”Martinez-Redondo说。

研究团队计划进一步开发治疗，包括调查Klotho和TGFR2蛋白的可溶α性分子是否β可以直接取出，而不是通过病毒颗粒施用。他们还将研究药物的组合是否可以预防症状发育前的骨关节炎的发展。

“我们认为这可能是人类对骨关节炎的可行处理，”Clinica CeMtro和Co-Memtro和Co-Convendder作者主任Pedro Guillen说。

参考：“Klothoα和STGFR2治疗β抵消了大鼠模型中发育的骨关节炎表型”由Paloma Martinez-Redondo，Isabel Guillen-Guillen，Noah Davidsohn，Chao Wang，Javier Prieto，Masakazu Kurita，Fumiyuki Hatanaka，Cuiqing Zhong，Reyna Hernandez-Benitez，Tomoaki Hishida，Takashi Lezaki，Akihisa Sakamoto，Amy Nemeth，Yuriko Hishida，Concepcion Rodriguez Esteban，Kensaku Shojima，Ling Huang，Maxim Shokhirev，EstrellaNuñez-熟食店，Josep M. Campistol，Isabel Guillen-Vicente，伊莱纳·罗格里格州，尤纳Manuel Lopez-Alcorocho，Marta Guillen-Vicente，乔治教堂，Pradeep Reddy，Pedro Guillen-Garcia和Guang-Hii Liu，1月20日，蛋白质和细胞.DOI：
10.1007 / s13238-019-00685-7

其他作者是王王，朱达·普里塔，崔崎·赫纳塔卡，崔庆忠，雷尼纳·赫内德斯 - 贝尼特兹，Tomoaki Hishida，Takashi Lezaki，Amy Nemeth，Yuriko Hishida，Concepcion Rodriguez Esteban，Kensaku Shojima，Pradeep Reddy，Ling Huang和Salk的Maxim Shokhirev;诺亚戴维森和哈佛大学乔治教堂; Católica·米内西奥圣安东尼奥德穆尔西亚伊斯特拉·努比斯 - 熟食店;巴塞罗那医院诊所Josep坎迪尔; Isabel Guillen-Vicente，Elena Rodriguez-Iñigo，Juan Manuel Lopez-Alcorocho，Marta Guillen-Vicente和Pedro Guillen-Garcia的Clinica Cemtro;和中国科学院的光辉刘。