Mol Cell Proteomics：科学家成功锁定人类急性髓性白血病的“致命要害” 有望帮助开发出个体化新型疗法

急性随性白血病（AML）是一种最常见且最具侵袭性的急性白血病，患者的5年存活率仅为24%；近日，一篇发表在国际杂志Molecular & Cellular Proteomics上题为“Synergistic Targeting of DNA-PK and KIT Signaling Pathways in KIT Mutant Acute Myeloid Leukemia”的研究报告中，来自纽卡斯尔大学等机构的科学家们通过研究发现了一种潜在的疗法，其或能与当前药物协同作用来更有效地杀死特定的白血病细胞。

与实体器官所发生的癌症不同，急性髓性白血病是在体液中发现的，比如血液；就好像乘客能乘坐高速列车前往世界各地一样，急性髓性白血病细胞也能通过血液进入到患者机体的每个角落。研究者Heather Murray表示，没有两种白血病是相同的，这或许就让事情变得更加困难。患者的预后可以有很大不同，而这取决于其机体白血病细胞中所发现的基因突变，患者癌症中所存在的基因突变往往能被用来预测疾病的侵袭性，并指导患者应该接受哪种疗法策略。

自从人类基因组计划取得重大突破以来，很多癌症研究人员都重点关注寻找患者DNA中的癌症原因，然而，由于目前人类距离治愈癌症的疗法仍然遥不可及，因此研究人员就想通过深入研究来阐明超越DNA的肿瘤细胞的异常情况及其原因。研究者表示，我们的研究团队一直在开发针对急性髓性白血病的精准疗法，这就涉及识别驱动癌症生长和扩散的不同白血病细胞的具体特征，随后再利用这些信息来尝试并定制能靶向作用这些特征的新型疗法。

如今越来越多的研究表明，分析癌细胞的组成以及其之间如何交流沟通（比如进行蛋白质组学分析和磷酸化蛋白质组学分析），以及结合对基因突变的研究或许就能发现更多的信息。磷酸化蛋白质组学是一种能让研究人员分析细胞内蛋白质修饰的新技术，具体而言，该技术能分析蛋白质的磷酸化状态，而磷酸化被称之为“细胞的开关”，与其它方法结合，磷酸化蛋白质组学就能将癌症研究推向一个新的水平。

科学家成功锁定人类急性髓性白血病的“致命要害” 有望帮助开发出个体化新型疗法。

图片来源：Molecular & Cellular Proteomics (2023). DOI:10.1016/j.mcpro.2023.100503

文章中，研究人员对小鼠模型进行工程化修饰让其机体KIT基因发生一种突变，该突变在大约1/20的急性髓性白血病患者中出现。研究者发现，名为DNA-PK的DNA依赖性蛋白激酶在携带KIT突变的白血病细胞中总是会被开启表达，因此，他们决定尝试抑制突变的KIT和DNA-PK从而来阻断白血病细胞的生长。结果表明，将标准护理药物与DNA-PK相结合或能消灭白血病细胞，同时对机体中的健康细胞影响最小；研究者乐观地认为，通过在药物发现过程中限制疗法的早期副作用，他们的方法就有望转化成为一种能够容忍的策略。

此前研究人员发现，DNA-PK抑制剂能减缓携带FLT3基因突变的白血病细胞的生长，因此他们希望DNA-PK抑制剂在多种不同类型的白血病和其它癌症中也会带来广泛的治疗效果。本文研究结果意味着，研究人员能潜在利用类似类型的方法治疗更多的患者，同时其还能扩大招募到这种特殊类型疗法的临床试验中的潜在患者数量。目前检测在本文研究中的癌症患者中所使用的类似化合物的临床试验已经开始，且已经显现除了有希望的研究结果。

研究者Verrills等人对未来精准化疗法的开发还提出了一种设想，即结合快速基因组学和磷酸化蛋白质组学研究，以及在急性髓性白血病患者接受任何治疗之前对其机体的癌细胞进行大规模的药物筛选；这种测试手段或许就能促使临床研究人员预测哪些患者能对疗法产生反应，而哪些患者却不能。这项激动人心的研究或许能帮助研究人员深入分析急性髓性白血病的不同亚型，而且研究人员已经识别出了针对这种毁灭性疾病的潜在新型疗法，后期他们希望能尽快在临床试验中进行测试。

综上，本文研究中研究人员深入揭示了DNA-PK所调节的致癌途径，超越了其在DNA修复方面的典型作用；而且DNA-PK还有望作为一种潜在的新型治疗靶点帮助开发针对KIT突变癌症的新型疗法。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Heather C. Murray，Kasey Miller，Joshua S. Brzozowski, et al. Synergistic Targeting of DNA-PK and KIT Signaling Pathways in KIT Mutant Acute Myeloid Leukemia, Molecular & Cellular Proteomics (2023). DOI:10.1016/j.mcpro.2023.100503