Nature：有趣！细胞膜滤泡通过招募septin促进癌细胞生存机制

在一项新的研究中，来自美国德克萨斯大学西南医学中心的研究人员指出称为滤泡（blebs）的细胞膜突起通常意味着健康细胞生命的结束，但对黑色素瘤细胞却相反，激活细胞中的这些突起，帮助它们生存和扩散。这些研究结果可能会带来抗击黑色素瘤和一系列其他癌症的新方法。相关研究结果于2023年3月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Blebs promote cell survival by assembling oncogenic signalling hubs”。

论文共同通讯作者、德克萨斯大学西南医学中心生物信息学系主任Gaudenz Danuser博士说，“生物学上有句老话：形式服从功能。但是在这里，我们把这个概念翻转过来。通过改变形式，我们表明你可以改变细胞内控制其功能的化学过程。”另一名论文共同通讯作者为Danuser实验室的Andrew D. Weems博士。

Weems博士解释说，从较大的组织中分离出来的健康细胞，除非能在数小时内重新附着，否则它们几乎肯定会死亡，这一过程被称为失巢凋亡（anoikis）。然而，恶性肿瘤细胞的一个特点是，一旦它们从肿瘤组织中分离出来，就能无限期地保持活力，使它们能够存活并迁移到身体的其他地方，形成转移性肿瘤。在分离出来时，它们会无限期地形成滤泡，而健康细胞在脱离其起源组织后只能在大约一个小时内形成滤泡。

Danuser实验室以前的研究已表明，滤泡收集可以促进细胞在应激条件下生存的蛋白。但这些蛋白是否有助于癌细胞避免失巢凋亡以及这些蛋白如何包含在滤泡中一直是未知的。

这些之前的研究已显示滤泡吸引了一个称为septin的蛋白家族，它们被吸引到像滤泡中发现的高细胞膜曲率区域，并形成分子支架，从而为蛋白相互作用提供一个框架。Weems博士说，在这里，septin支架包含Ras蛋白，而Ras蛋白调节细胞生存，在大约五分之一的癌症中发生了突变。

滤泡抑制活性实验。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05758-6。

当这些作者用一种名为氯吡脲（forchlorfenuron, FCF）的抑制septin的化合物处理黑色素瘤细胞时，septin不能再作为Ras蛋白的支架，导致这些肿瘤细胞无法维持使其生存的化学反应。因此，当它们与其他细胞分离开来时，它们就会死亡，这与健康细胞的命运是一样的。相反，当他们引入导致健康细胞形成滤泡的时间比正常时长的突变时，这些细胞变得和癌细胞一样避免失巢凋亡，尽管这些细胞没有携带致癌性Ras突变。

Danuser博士说，“这些发现表明，‘所谓的’致癌突变本身并不足以驱动癌症功能，但它们可能依赖于特定的细胞配置来实现这一点。另一方面，仅促进这些细胞配置就能使没有突变的完全健康的细胞具有产生癌症的功能。这为癌症的产生提供了一个根本性的新视角。”

Weems博士说，几十年来，科学家们一直试图抑制Ras的活性，但没有成功。由于其特殊的分子结构，Ras本身被认为是不能利用药物加以靶向。他补充说，通过靶向septin，人们可能能够实现同样的目标，消除癌细胞抵抗失巢凋亡的能力，并可能使它们更容易对诸如化疗、放疗或免疫疗法之类的其他治疗敏感。

Weems博士说，“FCF作为农业化学品在美国已经使用了近20年，美国环境保护署的数据表明它对人类的毒性很低。这种抑制septin的化合物及其化学衍生物可能是新型抗癌疗法的有希望的候选药物。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Andrew D. Weems et al. Blebs promote cell survival by assembling oncogenic signalling hubs. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05758-6.

Michal Reichman-Fried et al. Bleb protrusions help cancer cells to cheat death. Nature, 2023, doi:10.1038/d41586-023-00477-4.