《转化精神病学》：解决临床用药难点，回顾20项机器学习预测抗精神病药物预后成效

精神分裂症（SCZ）是慢性精神疾病的主要类型，是全球导致残疾的前八大原因之一[1]。

尽管SCZ的发病机制仍然未知，但多个相关研究表明它是一种进行性神经发育障碍，并且受遗传和环境风险因素的组合调控[2,3]。

SCZ患者需要接受抗精神病药物的长期治疗，但对于治疗方案的选择则基于治疗指南，这主要取决于患者的临床状况和症状分类，而不考虑患者的生物学特征[4,5]。

在这样的背景下，识别出能够预测患者的临床治疗效果的因素是一项具有重大意义的任务，这将帮助临床医生对患者进行个体化治疗[6]。

近年来，许多研究将机器学习方法应用于精神病患者临床治疗效果预测模型的开发，而且在一些疾病类型中达到了很好的准确性，例如抑郁症[7]。

当然，关于SCZ治疗效果预测的研究数量也是水涨船高，并且会采用不同的机器学习方法，有些研究还利用了多模态（不同类型）数据。因此调查比较这些研究的有效性和局限性将有助于我们了解这个领域的进展以及所面临的挑战。

近日，由意大利米兰大学的Paolo Brambilla领衔的研究团队在《转化精神病学》发表一篇综述型研究，他们回顾了28项利用不同神经影像、神经生理、遗传以及临床特征对不同阶段的SCZ患者的抗精神病药物治疗效果进行预测的机器学习研究[8]。

论文截图

28项研究中有23项使用单模态数据，另外5项则使用了多模态数据。大部分研究将结构和功能神经影像标志物作为机器学习的预测因子，其中功能磁共振成像（fMRI）特征对SCZ患者的治疗效果的预测准确性很好。另外一些提出基于临床特征的机器学习模型的研究发现SCZ患者的临床特征对于治疗效果也有足够的预测能力。除此之外，Paolo团队发现使用多模态数据的模型其预测性能会比单模态模型要好。

Paolo团队利用关键字在pubmed数据库中搜索到了784篇相关文献，然后从中最终筛选出了符合“利用机器学习模型预测SCZ患者治疗效果”等条件的28项独立研究。

文献筛选流程

在这28项研究中，大多数仅纳入首次发病的精神病患者（FEP），有10项纳入了慢性SCZ患者，其余研究则同时包括了FEP和SCZ患者。另外，绝大部分研究中患者接受第二代抗精神病药物（SGAs）治疗，仅有2项研究只采用第一代抗精神病药物（FGAs），有4项研究采用了两种类型的药物。

在机器学习模型的构建上，28项研究使用了不同的预测因子和机器学习方法来预测精神病患者的治疗效果。

在使用单模态数据的23项研究中，大部分将患者大脑的结构和功能特征作为机器学习模型的预测因子，有8项研究将患者临床和社会人口学数据作为模型的输入特征。而使用多模态数据的5项研究则是同时将多种不同类型的数据作为机器学习模型的预测因子，例如Ambrosen等人的研究同时使用了患者的结构磁共振成像（sMRI）、脑电图以及认知数据来对患者的治疗效果进行预测。

另外，这些研究所预测的临床治疗效果的衡量标准并不一样。绝大部分研究使用精神病症状严重程度量表评分来衡量治疗效果，例如阳性和阴性综合征量表以及简明精神病评定量表。其他研究则基于复杂的临床和社会学特征使用了评估特定症状和功能标准的其他量表来衡量治疗效果。

由此可见很难整合不同研究的结果从而得出关于这些研究之间相关性的结论。

所有研究使用的机器学习方法可以分为两类：分类算法和回归算法，分类算法能预测患者的预后类别（好或坏），回归算法则会得出代表患者治疗效果的一个连续值。其中有的研究还对比了不同算法的好坏，例如有研究发现支持向量回归（SVR）相对于其他算法有更好的准确性。

那么对于单模态模型，使用不同特征的模型表现如何呢？

使用患者sMRI特征的3项研究分别将丘脑形态、颞上回灰质体积以及大脑皮层厚度作为机器学习模型的输入数据，用于预测SCZ患者的治疗效果，然后将预测的效果与通过精神病症状严重程度量表评分所评估的治疗效果进行比较来衡量模型的准确性。结果表明大脑结构影像学数据对于预测早期SCZ患者的治疗效果有很高的准确性，其中丘脑形态预测的准确度达到75%。

有7项研究将患者fMRI特征作为预测因子，其中6项使用静息状态下患者的大脑活动数据，还有一项则使用患者在任务状态下的大脑活动数据。使用静息状态大脑活动数据的一项研究表明海马体与岛叶-顶叶皮层、额上回、中央前回以及中央后回之间的功能连接预测FEP患者治疗效果的准确性达到89%。其余研究也都证明了大脑不同区域之间的功能连接对于预测患者的治疗效果有很高的准确性。

还有2项使用除了上述两种神经影像特征之外的其他神经影像特征的研究，例如正电子放射断层成像（PET）和质子磁共振波谱（proton MRS）。这两项研究分别表明纹状体生物标志物以及前额叶皮质中的N-乙酰天冬氨酸和含胆碱化合与肌酸和磷酸肌酸的比率是很好的抗精神病药物治疗反应的预测因子。

另外一些研究使用了非影像学特征来预测患者治疗效果。其中3项使用脑电图特征的研究，其招募的患者均为出现耐药的慢性SCZ患者，这3项研究的结果表明脑电图特征对于耐药慢性SCZ患者是一个不错的治疗效果预测因子（准确性分别为85%、95.83%、89.9%）。

最后，还有一部分研究利用患者的临床和社会人口学特征来预测患者的治疗效果，其中的大多数研究结果表明患者精神病症状的基线严重程度以及并发症可以预测患者接受药物治疗的效果，这意味着可由患者自行报告的信息也能提供足够的预测性能。有较好预测性能的信息包括长效抗精神病药物的使用、发病年龄、社交能力、基线病情严重程度等。

接着，Paolo团队回顾了5项预测SCZ患者治疗效果的多模态机器学习研究。不同于单模态模型，这些研究使用多种不同类型的数据作为治疗效果的预测因子，其中有的研究还比较了单模态数据所构建的模型之间的性能差异，发现与遗传和sMRI特征相比，fMRI对于准确地预测SCZ患者的治疗效果有更大的贡献，并且与单模态模型相比，多模态模型有着更高的预测准确性。

总的来讲，Paolo团队回顾28项研究中有一些存在局限性，例如样本量太少以及缺少重复验证，这些局限性可能使得研究结论并不具有普遍性，这表明现阶段准确预测精神病患者的预后从而促进个体化治疗仍然是该领域的一个难点。但上述的研究也同样让我们看到了机器学习方法在预测精神病患者预后中的应用前景。

参考资料：

[1] Brundtland GH. From the World Health Organization. Mental health: new understanding, new hope. JAMA. 2001;286(19):2391. doi:10.1001/jama.286.19.2391

[2] McCutcheon RA, Reis Marques T, Howes OD. Schizophrenia-An Overview. JAMA Psychiatry. 2020;77(2):201-210. doi:10.1001/jamapsychiatry.2019.3360

[3] Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium. Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature. 2014;511(7510):421-427. doi:10.1038/nature13595

[4] Goff DC. The Pharmacologic Treatment of Schizophrenia-2021. JAMA. 2021;325(2):175-176. doi:10.1001/jama.2020.19048

[5] Correll CU, Martin A, Patel C, et al. Systematic literature review of schizophrenia clinical practice guidelines on acute and maintenance management with antipsychotics. Schizophrenia (Heidelb). 2022;8(1):5. Published 2022 Feb 24. doi:10.1038/s41537-021-00192-x

[6] Rutledge RB, Chekroud AM, Huys QJ. Machine learning and big data in psychiatry: toward clinical applications. Curr Opin Neurobiol. 2019;55:152-159. doi:10.1016/j.conb.2019.02.006

[7] Sajjadian M, Lam RW, Milev R, et al. Machine learning in the prediction of depression treatment outcomes: a systematic review and meta-analysis. Psychol Med. 2021;51(16):2742-2751. doi:10.1017/S0033291721003871

[8] Del Fabro L, Bondi E, Serio F, Maggioni E, D'Agostino A, Brambilla P. Machine learning methods to predict outcomes of pharmacological treatment in psychosis. Transl Psychiatry. 2023;13(1):75. Published 2023 Mar 2. doi:10.1038/s41398-023-02371-z