Cell子刊：氧气多了也有害，最新研究揭示过量氧气损害健康的关键途径

当谈到氧气时，我们常常想到氧气的好处，以及缺氧的危害。但如果呼吸比地球大气中通常的含氧量（21%）更高的空气，会导致人和动物的器官损伤、癫痫发作，甚至死亡，尤其是当它超过身体的氧气需求时。

例如，最近的研究表明，呼吸过多的补充氧气可能对心脏病患者和早产儿有害。同样，在阻塞性睡眠呼吸暂停中，呼吸暂停后突然增多的氧气已被证明是该疾病如何增加患者慢性健康问题风险的关键原因。

尽管如此，这些效应的机制仍然模糊不清。许多研究人员认为活性氧——具有较高反应活性的氧的代谢产物或衍生物，可能在高氧条件中发挥作用，破坏我们的基因组和我们细胞中的许多分子，但几乎没有证据表明过量的氧气如何影响特定的酶和途径。

近日，格莱斯顿研究所的研究团队在 Molecular Cell 期刊发表了题为：Oxygen Toxicity Causes Cyclic Damage by Destabilizing Specific Fe-S Cluster-Containing Protein Complexes 的研究论文

该研究发现了过量的氧气如何改变我们细胞中含有铁和硫的少数蛋白质——这是一种类似于铁生锈的化学过程。反过来，这些 「生锈」的蛋白质会引发一连串损害细胞和组织的事件，并对心脏病发作和睡眠呼吸暂停等疾病产生影响。

一个未被充分研究的问题

高浓度的氧气对任何形式的生命都是有毒的，从细菌、植物到动物和人。当然，氧气不足也是致命的。有一个不多也不少的中间值，在这个数量下，地球上的大多数生命都能茁壮成长。

虽然临床医生长期以来一直在研究缺氧如何影响细胞和组织（例如心脏病发作和中风），但过量氧气的影响研究相对不足。

「多年来，在治疗心脏病发作等疾病的患者时，在某种程度上更多的氧气更好，或者至少是良性的，」医学博士 Alan Baik 说，他是 Jain 实验室的博士后学者，也是加州大学旧金山分校（UCSF）的心脏病专家。「但现在有越来越多的临床研究表明，过量的氧气实际上会导致更糟糕的结果。这促使我们需要更深入理解为什么过量的氧气是有毒的。」

使用 CRISPR 找到答案

为了解决这一问题，Isha H. Jain 的研究团队转向基因组编辑技术 CRISPR 来测试各种基因在高氧中的作用。

使用 CRISPR 技术，研究人员从实验室培养的人类细胞中敲除了 20000 多个不同基因，然后比较了每组细胞在 21% 氧气含量和 50% 氧气含量下的生长情况。

「这种无偏见的筛选让我们能够探索高氧条件下数千种不同分子通路的贡献，而不仅仅是关注我们已经怀疑可能涉及的通路，」Isha H. Jain 说，「它把我们引向了以前从未与氧毒性联系在一起的分子。」

在筛选中，四种分子通路脱颖而出，表现出与高氧的影响有关。它们与多种细胞功能有关，包括修复受损的 DNA、产生新的 DNA 构件，以及产生细胞能量。

共同的蛋白质簇

起初，研究团队无法确定这四种分子通路的共同点，以及为什么它们都受到高氧水平的影响。经过一些研究发现，每个通路都拥有一个关键的蛋白质，在其分子结构中含有与硫原子相连的铁原子，即所谓的「铁硫簇」（Fe-S 簇）。他们发现高氧会破坏含 Fe-S 簇蛋白，导致双乙酰胺合成、嘌呤代谢、核苷酸切除修复和电子传递链（ETC）功能受损。

小鼠模型中，高氧会诱导急性肺损伤。并且在原代人肺细胞和小鼠肺氧毒性模型中，高氧会导致小鼠和人肺细胞中特定的含 ISC 蛋白的降解。他们进一步证明 ETC 最容易受到高氧的损害，导致线粒体耗氧量减少，这导致进一步的组织高氧和 ISC 途径的损伤。

随后，研究人员还在 Ndufs4 KO 小鼠模型中证明了原发性 ETC 功能障碍同样会导致肺组织高氧，并显著增加对高氧介导的 ISC 损伤的敏感性。

「一个重要的收获是，高氧并不像许多人假设的那样仅通过活性氧影响细胞和组织，」Jain 说。「这意味着使用抗氧化剂可以在一定程度上对抗活性氧，不太可能足以防止氧毒性。」

这项工作对高氧病理学具有重要意义，包括支气管肺发育不良、缺血再灌注损伤、衰老和线粒体疾病的治疗指导。