Cancer Res: ROR2可能为前列腺癌潜在的生物标志物

前列腺癌症（PCa）是男性癌症相关死亡的主要原因。雄激素剥夺治疗（ADT）仍然是标准的全身治疗，但患者总是进展为转移性去势耐受性前列腺癌症（mCRPC）。这些肿瘤大多会对雄激素信号抑制剂（ASIs）的进一步治疗产生反应，但不可避免地会产生耐药性。

雄激素受体（AR）和相互作用途径的改变在许多情况下有助于AR的持续活性和肿瘤生长，而其他肿瘤则独立于AR，其中一部分肿瘤具有神经内分泌特征（神经内分泌前列腺癌，NEPC）。Wnt信号的增加是与mCRPC和ASI抵抗进展相关的机制之一。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36622276/

近日，来自哈佛医学院医学与癌症中心医学部血液肿瘤科的研究者们在Cancer Res. 杂志上发表了题为“WNT5a Signaling through ROR2 Activates the Hippo Pathway to Suppress YAP1 Activity and Tumor Growth”的文章，研究结果表明：通过ROR2的WNT5a信号传导激活Hippo通路，以下调YAP1/TAZ活性并抑制肿瘤生长，将ROR2确定为潜在的生物标志物，以识别可能受益于WNT5a相关药物的患者。

WNT5a的非规范Wnt信号传导具有致癌和肿瘤抑制活性，但介导这些特定效应的下游途径仍有待完全建立。在前列腺癌症器官样培养和异种移植模型的一个子集中，Wnt合成的抑制刺激生长，而WNT5a或WNT5a-模拟肽（Foxy5）显著抑制肿瘤生长。

WNT5a导致YAP1活性的ROR2依赖性降低，这与MST1/2、LATS1、MOB1和YAP1的磷酸化增加相关，表明Hippo通路激活。删除MST1/2取消了WNT5a响应。WNT5a类似地激活表达ROR2的黑色素瘤细胞中的Hippo，而在ROR2阴性细胞中的WNT5a抑制Hippo。这种抑制与在表达ROR2的细胞中未观察到的NF2/Merlin的抑制性磷酸化增加有关。

WNT5a还增加了编码Hippo通路成分（包括MST1和MST2）的mRNA，并与前列腺癌症临床数据集中的这些成分呈正相关。相反，ROR2和WNT5a的表达受到YAP1的刺激，并与临床数据集中YAP1活性的增加相关，显示WNT5a/ROR2负反馈回路调节YAP1活性。

WNT5a/FZD介导的对Hippo的抑制与WNT5a/ROR2介导的Hippo激活的模型。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36622276/

综上所述，这些发现确定Hippo通路激活是介导WNT5a肿瘤抑制作用的机制，并表明ROR2的表达可能是WNT5a模拟药物反应性的预测性生物标志物。（生物谷 Bioon.com）

参考文献

Keshan Wang et al. WNT5a Signaling through ROR2 Activates the Hippo Pathway to Suppress YAP1 Activity and Tumor Growth. Cancer Res. 2023 Jan 9;CAN-22-3003.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3003.