Cancer Res: ROR2可能为前列腺癌潜在的生物标志物

  • 2023-02-27 18:00:29    健康一线
  • 陈更
  • 健康

前列腺癌症(PCa)是男性癌症相关死亡的主要原因。雄激素剥夺治疗(ADT)仍然是标准的全身治疗,但患者总是进展为转移性去势耐受性前列腺癌症(mCRPC)。这些肿瘤大多会对雄激素信号抑制剂(ASIs)的进一步治疗产生反应,但不可避免地会产生耐药性。

雄激素受体(AR)和相互作用途径的改变在许多情况下有助于AR的持续活性和肿瘤生长,而其他肿瘤则独立于AR,其中一部分肿瘤具有神经内分泌特征(神经内分泌前列腺癌,NEPC)。Wnt信号的增加是与mCRPC和ASI抵抗进展相关的机制之一。

Cancer Res: ROR2可能为前列腺癌潜在的生物标志物

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36622276/

近日,来自哈佛医学院医学与癌症中心医学部血液肿瘤科的研究者们在Cancer Res. 杂志上发表了题为“WNT5a Signaling through ROR2 Activates the Hippo Pathway to Suppress YAP1 Activity and Tumor Growth”的文章,研究结果表明:通过ROR2的WNT5a信号传导激活Hippo通路,以下调YAP1/TAZ活性并抑制肿瘤生长,将ROR2确定为潜在的生物标志物,以识别可能受益于WNT5a相关药物的患者。

WNT5a的非规范Wnt信号传导具有致癌和肿瘤抑制活性,但介导这些特定效应的下游途径仍有待完全建立。在前列腺癌症器官样培养和异种移植模型的一个子集中,Wnt合成的抑制刺激生长,而WNT5a或WNT5a-模拟肽(Foxy5)显著抑制肿瘤生长。

WNT5a导致YAP1活性的ROR2依赖性降低,这与MST1/2、LATS1、MOB1和YAP1的磷酸化增加相关,表明Hippo通路激活。删除MST1/2取消了WNT5a响应。WNT5a类似地激活表达ROR2的黑色素瘤细胞中的Hippo,而在ROR2阴性细胞中的WNT5a抑制Hippo。这种抑制与在表达ROR2的细胞中未观察到的NF2/Merlin的抑制性磷酸化增加有关。

WNT5a还增加了编码Hippo通路成分(包括MST1和MST2)的mRNA,并与前列腺癌症临床数据集中的这些成分呈正相关。相反,ROR2和WNT5a的表达受到YAP1的刺激,并与临床数据集中YAP1活性的增加相关,显示WNT5a/ROR2负反馈回路调节YAP1活性。

Cancer Res: ROR2可能为前列腺癌潜在的生物标志物

WNT5a/FZD介导的对Hippo的抑制与WNT5a/ROR2介导的Hippo激活的模型。

图片来源:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36622276/

综上所述,这些发现确定Hippo通路激活是介导WNT5a肿瘤抑制作用的机制,并表明ROR2的表达可能是WNT5a模拟药物反应性的预测性生物标志物。(生物谷 Bioon.com)

参考文献

Keshan Wang et al. WNT5a Signaling through ROR2 Activates the Hippo Pathway to Suppress YAP1 Activity and Tumor Growth. Cancer Res. 2023 Jan 9;CAN-22-3003.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-22-3003.

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