Gut：一种三重组合疗法有望治疗肝癌

十年前，人们发现了一种新型的程序性细胞死亡：铁依赖性细胞死亡，即铁死亡（ferroptosis）。与一种长期以来众所周知的程序性细胞死亡类型---细胞凋亡---不同，在铁死亡中，细胞摄取了大量的铁。这些铁在细胞中发生代谢，并最终导致细胞膜的破坏。这种类型的细胞死亡是身体的重要控制机制之一，比如在发育过程和消除有缺陷或退化的细胞中。

多年来，免疫疗法已经成为抗癌斗争中的一种治疗选择。在免疫疗法中，人体自身的防御系统被刺激，从而对抗癌细胞。其中的一些免疫疗法成功地靶向免疫系统中对该系统进行抑制的免疫检检查点。

免疫检查点是T细胞（抗癌免疫细胞）表面上的一种“关闭开关”，有了它，T细胞的活性就被下调。这种“关闭开关”是由某些“关键”蛋白操作的。许多肿瘤形成此类“关键”蛋白，以保护自己免受T细胞的攻击。这就是为什么通过阻断这种“关闭开关”发挥作用的称为免疫检查点抑制剂的药物如今是某些类型癌症的标准治疗的一部分。不幸的是，在其他类型的癌症（比如肝癌）中，对免疫检查点阻断的反应很低。

在一项新的研究中，来自德国Georg-Speyer-Haus、法兰克福大学医院和歌德大学的研究人员在患有结直肠癌的小鼠身上观察到，一种引发铁死亡的物质会导致某些免疫细胞（T细胞）的激活。这些受到激活的T细胞可以系统地杀死癌细胞。相关研究结果于2023年1月27日在线发表在Gut期刊上，论文标题为“Combining ferroptosis induction with MDSC blockade renders primary tumours and metastases in liver sensitive to immune checkpoint blockade”。

问题是两种独立的机制立即使T细胞的活动再次停止：首先，癌细胞形成了一种“关键”蛋白来操作T细胞的“关闭开关”（免疫检查点受体PD-L1）；其次，免疫系统的其他细胞，即所谓的髓样抑制细胞（MDSC）出现在现场，其任务同样是抑制身体的免疫反应。

然而，当这些作者给患病的小鼠注射一种铁死亡激活剂、一种免疫检查点抑制剂和一种阻止骨髓抑制细胞招募的物质的三重组合时，这大大减少了肝肿瘤的生长。在对小鼠的进一步测试中，这些作者确定，这种三重组合疗法也能够减少源自转移性结直肠肿瘤的肝脏转移瘤数量。然而，结直肠瘤本身对这种三重组合疗法没有反应。

铁死亡诱导的T细胞活化和MDSC肿瘤浸润是肝细胞癌组合疗法的靶标。图片来自Gut, 2023, doi:10.1136/gutjnl-2022-327909。

论文共同第一作者Fabian Finkelmeier教授说，“这种三重组合疗法显然取决于肝脏的微环境，而不是取决于原发肿瘤。这表明我们的组合疗法可能对任何类型癌症的肝转移瘤有效。”

论文共同第一作者Claire Conche博士解释说，“通过这种新的三重组合疗法，我们从三个方面攻击免疫系统。首先，我们使抗癌的T细胞对肿瘤细胞产生反应。然后，我们消除抗癌T细胞面临的障碍：髓样抑制细胞和PD-L1屏蔽。”

论文通讯作者、Georg-Speyer-Haus主任Florian Greten教授说，“这项研究强调了肿瘤微环境在癌症治疗中的关键作用。我们在这项研究中着重关注了肿瘤微环境的免疫区室，以及如何调节免疫系统使之产生强烈的抗肿瘤反应。我们在临床前模型中的数据是改善肝细胞癌和肝转移患者的免疫治疗方案的一个令人鼓舞的基础。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

Claire Conche et al. Combining ferroptosis induction with MDSC blockade renders primary tumours and metastases in liver sensitive to immune checkpoint blockade. Gut, 2023, doi:10.1136/gutjnl-2022-327909.