Science：揭示外显子连接复合物在调节基因表达中起着关键作用

在一项新的研究中，来自美国芝加哥大学的研究人员揭示了一个长期存在的谜题，涉及人类基因被修改的一种常见方式，即RNA甲基化。这一发现可能对治疗疾病的基因疗法以及我们对基因表达、发育和进化的看法产生影响。相关研究结果发表在2023年2月17日的Science期刊上，论文标题为“Exon architecture controls mRNA m6A suppression and gene expression”。论文通讯作者为芝加哥大学生物化学与分子生物学教授Chuan He博士。

改变方向

十多年来，He实验室一直专注于试图解开一种叫做RNA甲基化的现象之谜。科学家们越来越了解它在人类的身体和生活中起着关键的作用---从癌症到创伤后应激障碍到衰老的一切。

在20世纪，人们认为DNA是细胞的蓝图，一切都在那里被忠实地复制和执行。但是，人们开始一点一点地了解到这并不是全部。DNA是基本的指令手册，但人类的身体通过根据需要开启和关闭一些基因来对我们的经验和环境做出反应。例如，我们的皮肤可能通过产生更多保护皮肤的黑色素来应对阳光照射；或者植物在干旱时期可能改变其生长模式，使其生长得更短，从而需要更少的水。

人类身体做到这一点的一种方式是一种叫做RNA甲基化的过程---自2010年以来，He实验室一直在努力解开这一过程。一般来说，RNA由DNA转录而来并将指令带到细胞中以制造不同的蛋白。但RNA在途中改变了这些指令。开启或关闭一个特定基因的一种方式是通过将一种叫做甲基的小分子附加到信使RNA（mRNA）上。这种称为甲基化的变化修改了被执行的指令---改变了DNA表达的过程。

科学家们知道这很重要，但他们不知道这种过程在细胞中到底是如何运作的。细胞是如何选择哪些位点进行甲基化的？

He说，“这是一种令人难以置信的重要过程，从鱼到牛再到我们，它是一些细胞形成皮肤，另一些形成眼睛，另一些形成肌肉的原因，但我们对这个机制本身缺乏了解。例如，我们可以看到只有一小部分的基因序列发生甲基化，但我们不知道这些特定的位点是如何被选择的。”

He及其研究团队发现，细胞不会选择某些位点进行甲基化；相反，它们会选择不进行甲基化的地方。他们认为这种机制在于mRNA的连接处。

RNA在细胞中由DNA转录而产生后，会被切割。mRNA的一些部分被切掉，剩下的部分被一种叫做“外显子连接复合物（exon junction complex）”的分子连接在一起。

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abj9090。

这些作者发现这些外显子连接分子影响着mRNA的特定片段是否可以发生甲基化。如果RNA片段很短，位于其任何一端的两个体积较大的外显子连接分子会阻止任何甲基化的发生。但是较长的RNA片段，由于两个外显子连接分子之间有更多的空间，就会暴露出来，可以被甲基化。这些作者解释说，这一发现可能对生物学和医学都有重大影响。

重要的发现

一种可能的影响是与人工基因有关。作为癌症和其他疾病的基因疗法的一部分，以及为了了解生物学如何运作的基础研究，科学家们经常会构建人工基因片段并将它们递送到细胞中。例如，如果一名患者的肿瘤正在失去控制地生长，科学家们可能会构建一个人工基因来告诉它停止生长。

但是到目前为止，科学家们构建这些人工基因的方式并不包括RNA中的任何外显子连接复合物。鉴于外显子连接复合物在正常的基因表达中起着如此重要的作用，把它们排除在外可能会产生科学家们没有考虑到的影响。

He说，“当人们为基因表达甚至基因治疗开发报告基因时，在设计时需要考虑这层额外的调节。如果没有这种包装，它可能会发生高度甲基化，这意味着它不是自然过程的精确模拟。”He说，这一发现也是科学家们在理解生物学和进化方面的一个重要步骤。

他解释说，这些作者在从斑马鱼到人类的所有生物中观察到了这一过程的证据，但没有在贝类或昆虫中观察到。因此，脊椎动物可能已进化出这种方式来调整它们的遗传物质的稳定性。比如，在人类中，大脑组织和心脏组织具有非常不同数量的外显子连接复合物。他说，这意味着它可能在细胞在胚胎发育过程期间如何自我分化中发挥作用。

He说，“这一发现表明了一层新的基因表达调控和一种新的途径来调节mRNA的稳定性。我们将在很长一段时间内努力了解它们的全部影响。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

P. Cody He et al. Exon architecture controls mRNA m 6 A suppression and gene expression. Science, 2023, doi:10.1126/science.abj9090.