Molecular Psychiatry丨贾怡昌课题组揭示调控小鼠发声的分子机制

语言是人类沟通传递关于世界信息的重要方式，也是知识传承的重要载体。有一种观点认为语言的灵活运用赋予了智人强大的力量，从众多人种中脱颖而出【1】。从20世纪60年代，一些科学家猜测人类拥有复杂的语言能力是否和基因有很大的关系【2】；在20世纪90年代，在英国发现有一个叫“KE家族”的家庭，该家族中大约有一半的成员存在语言功能障碍，他们不能很好的组织理解语言和运用语法【3】，这说明人类的语言障碍是可以遗传的。2001年Lai等人，确定了该家族成员中FXOP2基因的一个R553H的点突变造成了该家族成员语言功能的紊乱【4】，这暗示着诚如人类复杂的语言也可以由单基因来控制。随后一系列的研究围绕着FOXP2调控的基因展开，如SPRX2,MEF2C,CNTNAP2等。是否存在其他不同于FOXP2的基因同样也调控人类着语言的功能？

将病人中FOXP2 R553H点突变引入小鼠中，不但损害了幼年小鼠的发声，也影响成年小鼠的发声交流【5】；而将人源版本的FOXP2引入小鼠中，增加了小鼠发声音节的复杂度【6】。这说明可以通过研究小鼠发声在一定程度上来理解人类语言的分子机制。

最近，Molecular Psychiatry杂志发表了清华大学医学院贾怡昌教授课题组题为 TCF7L2 acts as a molecular switch in midbrain to control mammal vocalization through its DNA binding domain but not transcription activation domain 的研究论文。该研究揭示了调控小鼠发声的分子机制。

研究人员首先通过正向遗传学筛选，确定Tcf7l2基因的点突变损害了幼年小鼠的发声。进一步，研究人员用发情的雌鼠来诱导野生型和Y337H点突变的成年雄鼠发声，发现突变小鼠与雌鼠的交流明显减少，发出音节的复杂度也降低了，并且影响了不同音节之间的转换，突变小鼠发出的声音序列更容易被中断。随后，作者通过立体定位注射的方法，发现TCF7L2在控制发声的关键脑区PAG (periaqueductal gray) 起作用,失去Tcf7l2造成了PAG脑区神经元不正常的突触传递。更进一步，研究人员发现Tcf7l2含有β-catenin结合位点和不含β-catenin结合位点的转录本对发声均是必须的，结合双荧光素酶报告实验，表明Tcf7l2的转录抑制活性对小鼠正常发声是至关重要的。将自闭症病人的Tcf7l2的两个点突变引入小鼠，同样造成小鼠严重的发声障碍。而含有Tcf7l2点突变的病人也被报道表现出语言发育的延迟。这些数据暗示Tcf7l2可能和人类自闭症和语言障碍有一定的联系。

图2 Tcf7l2调控小鼠发声的模式图

综上所述，该研究揭示了调控小鼠发声的关键基因以及其可能的调控机制。该研究有助于科学家们深入理解Tcf7l2在神经系统中的新功能，为理解人类语言和其相关疾病的发声机制提供了分子遗传的理论基础。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-023-01993-5