《柳叶刀·肿瘤学》：新型双特异性抗体，有望成为对抗各种HER2阳性实体瘤的利器！

针对HER2的靶向治疗，是目前最成功的靶向治疗之一，标志性的单克隆抗体类靶向药曲妥珠单抗，已经广泛应用于胃癌和乳腺癌的治疗，且显著延长了乳腺癌和胃癌患者的生存时间[1]。

HER2作为一种癌基因，在胆管癌、结直肠癌、膀胱癌、唾液腺癌、非小细胞肺癌中也存在基因过度扩增或者蛋白过度表达的现象[2]，然而单抗类靶向药对乳腺癌和胃癌以外的肿瘤，治疗效果却差强人意[3]，因此还需要更多针对HER2靶点的创新药物，当前各种新药也在不断涌现。

近日，由德克萨斯大学安德森癌症中心Funda Meric-Bernstam教授领衔的研究团队，在The Lancet Oncology发表了一项重要研究成果。该研究发现，HER2双特异性抗体Zanidatamab在临床治疗中具有良好的耐受性，且治疗HER2过表达或过度扩增的晚期肿瘤（以胆管癌和结直肠癌为主）患者，客观缓解率可达37%[4]，提示Zanidatamab在胃癌和乳腺癌以外肿瘤的治疗中初步疗效良好。

图1. 文章封面截图

Zanidatamab靶向HER2的细胞外结构域和二聚化结构域，可同时结合两个非重叠的HER2表位ECD4（曲妥珠单抗靶向域）和ECD2（帕妥珠单抗靶向域），从而阻断双重HER2信号并消除细胞表面的HER2蛋白[5]。此外，Zanidatamab可抑制生长因子依赖性的肿瘤细胞增殖，还可激活抗体依赖性的细胞毒性、细胞吞噬作用和补体依赖性的细胞毒性[6]。

临床前研究显示，Zanidatamab在多种HER2过表达或过度扩增的肿瘤中，具有很强的抗肿瘤活性[5]，或可成功应用于胆管癌、结直肠癌等癌症的临床治疗。

本次公布结果的临床研究共分为两个阶段，即剂量递增试验和扩展试验，分别用于确定Zanidatamab的最大耐受剂量和最佳治疗剂量，并观察Zanidatamab的初步治疗效果（图2）。

在第一阶段，共计46例患者（以胃癌和乳腺癌患者为主）被纳入，并分为7个剂量组，最大剂量为30mg/kg（图2）。在所有剂量组中，最常见的不良反应为腹泻和输液反应，发生率分别为52%和43%；仅7%的患者出现了3级不良反应，主要为关节疼痛、疲劳和低磷血症、食欲下降和高血压；在46例患者中，无一例出现严重不良反应。由此可见，Zanidatamab具有较高的临床耐受性。

图2. 剂量递增阶段研究设计

基于第一阶段，研究人员确定了最佳治疗剂量为20mg/kg（每两周一次），为进一步确定此剂量下Zanidatamab的安全性并初步研究其治疗效果，研究人员纳入了86例HER2过表达的晚期癌症患者（22例胆管癌或胆囊癌，28例结直肠癌和36例非小细胞肺癌、卵巢癌等其他癌症）（图3）。

图3. 扩增阶段研究设计

在第二阶段，腹泻仍然是患者最常见的不良反应，且大部分不良反应均为1-2级，3级不良反应仅一例（腹泻），因此按20mg/kg每两周一次给药的Zanidatamab，在临床治疗中具有很好的安全性，但其对胆管癌、结直肠癌等实体瘤的治疗效果尚未可知。

在这86例患者中，共计83例患者可评估疾病缓解情况：胆管癌、结直肠癌和其他癌症的客观缓解率（ORR）分别为38%、38%和36%，总体ORR为37%；胆管癌的中位缓解持续时间（DoR）为8.5个月，结直肠癌为5.6个月，其他癌症为9.7个月，部分患者缓解持续时间大于一年（图4）。

图4. Zanidatamab对不同癌症的持续缓解时间

此外，所有患者的中位无进展生存期为5.4个月（95% CI: 3.7-7.3），其中胆管癌为3.5个月（95% CI: 1.8-6.7），结直肠癌为6.8个月（95% CI: 3.5-7.8），其他癌症为5.5个月（95% CI: 3.6-8.3）。

在83例可评估缓解情况的患者中，有63例（76%）患者肿瘤缩小（图5），其中14例曾接受过曲妥珠单抗或帕妥珠单抗的治疗，胆管癌中1例，结直肠癌中3例，其他肿瘤中10例（图6）。由此可见，Zanidatamab不仅适用于除胃癌及乳腺癌以外的癌症，而且有望用于经HER2单抗治疗后的患者。

图5. Zanidatamab对不同肿瘤病灶体积的缩减效果

图6. Zanidatamab对其他癌症中接受过HER2靶向治疗患者的治疗效果（K：恩美曲妥珠单抗；T：曲妥珠单抗；P：帕妥珠单抗；L：拉帕替尼）

总之，这项研究发现HER2双特异性抗体Zanidatamab对乳腺癌和胃癌以外的癌症也具有很好的治疗效果，且安全性较高，而据刚刚公布的消息，Zanidatamab已取得治疗HER2过表达或过度扩增胆管癌的临床2b期关键试验成功，治疗的客观缓解率达到41.9%，且中位DoR超过一年，相关适应证有望基于该研究结果获批。

目前国内也同期开展了Zanidatamab治疗晚期HER2阳性乳腺癌或胃/胃食管连接处腺癌的III期临床试验（CTR20210237），有望为Zanidatamab的临床应用提供更为充分的证据，也期待这项研究能够传来新的好消息。

参考文献：

[1] Duranti S, Fabi A, Filetti M, et al. Breast Cancer Drug Approvals Issued by EMA: A Review of Clinical Trials. Cancers (Basel). 2021 Oct 16;13(20):5198. doi: 10.3390/cancers13205198.

[2] Yan M, Schwaederle M, Arguello D, et al. HER2 expression status in diverse cancers: review of results from 37,992 patients. Cancer Metastasis Rev. 2015 Mar;34(1):157-64. doi: 10.1007/s10555-015-9552-6.  

[3] Siena S, Di Bartolomeo M, Raghav K,et al. Trastuzumab deruxtecan (DS-8201) in patients with HER2-expressing metastatic colorectal cancer (DESTINY-CRC01): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Jun;22(6):779-789. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00086-3.

[4] Meric-Bernstam F, Beeram M, Hamilton E, et al. Zanidatamab, a novel bispecific antibody, for the treatment of locally advanced or metastatic HER2-expressing or HER2-amplified cancers: a phase 1, dose-escalation and expansion study. Lancet Oncol. 2022 Nov 15:S1470-2045(22)00621-0. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00621-0.

[5] Dixit S, Abraham L, Weiser N, et al. Super-resolution imaging studies of zanidatamab: providing insights into its bispecific mode of action. American Association of Cancer Research, 2021; Virtual: AACR; Cancer Research; 2021 (abstr 1032).

[6] Weisser N, Wickman G, Abraham L, et al. The bispecific antibody zanidatamab's (ZW25's) unique mechanisms of action and durable anti-tumor activity in HER2-expressing cancers. Proceedings of the American Association for Cancer Research Annual Meeting; 2021 Apr 10-15 and May 17-21; Virtual: AACR; Cancer Res 2021 (abstr 1005).