为什么新冠、流感都在冬天更流行？原来是鼻子里的免疫军团“冷到怠工”了！

回顾新冠病毒流行的这三年可以发现，每到冬天，新冠就会对人类造成更严重的威胁。新冠病毒“看季节下菜”这一点，与流感病毒可以说如出一辙，今年11月，钟南山院士更在“世界流感日”科普宣传与学术会议上表示，要警惕“新冠疫情和流感疫情叠加流行的风险，特别是今年冬季。” 在谈起为什么冬天更容易发生感冒、流感时，大家似乎都能说出一二：冬天天气寒冷，温差也比较大，人体抵抗力变低，更容易遭到病毒细菌的侵犯。但是要具体说明这里的“抵抗力”到底是什么，又是怎样在低温条件下被削弱能力的，恐怕就没有多少人能够说得出来了。 而最近，马萨诸塞州眼耳医院和波士顿东北大学的研究人员发现，他们首次在2018年在鼻子内部发现的一种能够抵抗上呼吸道感染的免疫反应，在低温环境下会受到抑制，从而使得普通感冒、流感以及新冠更容易在寒冷的季节发生。 这项研究以“Cold exposure impairs extracellular vesicle swarm–mediated nasal antiviral immunity”为题发表于The Journal of Allergy and Clinical Immunology。 

图1 研究成果（图源：[1]）

鼻子里的“马蜂窝” 细菌几乎存在于我们吸入鼻腔的每一口空气中。鼻子既是很多细菌和病毒感染人体的第一站，也是人体应对这些外来的病原体的第一道防线。过去我们知道，鼻腔中的粘膜纤毛和粘膜分泌物可以拦截住空气中传入的细菌和灰尘并输送到咽部，这一机制被称作“粘膜纤毛清除”（Mucociliary clearance，MCC）。但尽管被困在鼻腔粘液中，病原体到鼻咽后部时可能仍然存活，而抗菌肽却在这一期间被大量水解，这使得鼻咽后部接触病原体的上皮细胞更容易遭到攻击。那么免疫系统是如何解决这个问题的呢？ 2018年，马萨诸塞州眼耳医院耳鼻喉科转化研究主任、同时也是哈佛医学院副教授的Benjamin Bleier博士，和波士顿东北大学药学系主任Mansoor Amiji博士共同领导的一项研究发现，鼻子中还存在着一种先天免疫机制：一旦鼻子前部监测到细菌，前鼻粘膜的上皮细胞就会释放出数以亿的细胞外囊泡（extracellular vesicles，EV，以前称为外泌体）。这些富含多种特异性参与先天免疫反应的蛋白质的微小囊泡会进入到鼻腔粘液中，直接发挥抗菌作用，并且还能随MCC将免疫保护物质“转赠”给鼻子后部的细胞，“警告”它们细菌的存在并用防御分子和蛋白质“武装”它们。 

图2 EV先天免疫机制概念图（图源：[3]）

Bleier博士打比方道：“这就好像踢到马蜂窝了。”当鼻子前部的细胞检测到细菌或病毒时，会触发一种称为TLR的受体，该受体被刺激后，数十亿个EV就会从前鼻粘膜的上皮细胞中倾巢而出，“所有的马蜂都会飞出来攻击你，阻止你进入它们的巢穴。”

怕冷的“特种兵部队”

在Bleier博士眼中，这些EV像是上皮细胞的简单副本，“虽然不能像真正的细胞那样分裂，但它们就像专门设计来杀死这些病毒的微型细胞。”

EV不仅会在数量上取胜，每个EV表面的受体也比原始细胞多得多。“这些受体就像伸出的一条条手臂，能够更好地抓住你吸入的病毒颗粒。”Bleier博士表示，他们发现EV表面“受体数量高达20倍，这使得它们‘黏糊糊的’。”EV将充当诱饵，抢在病毒结合鼻细胞前，让病毒优先和自己的受体结合。

“诱饵越多，EV就越能在病毒与鼻细胞结合前清除鼻腔粘液中的病毒，从而抑制感染。”2022年研究的第一作者、马萨诸塞州眼耳医院和东北大学研究院Di Huang博士说。

此外，EV中含有的一氧化氮合酶的数量也会在TLR受刺激后翻番，这是一种保护性酶，产生的一氧化氮具有广泛的杀菌和杀病毒能力。在TLR受到刺激后，鼻子中的EV中含有的miR-17的数量也达到了之前的13倍，而miR-17转染人鼻上皮细胞能够有效抑制上呼吸道感染病毒的复制。

但当冬天来袭时，这些优势会如何转变呢？

研究人员请志愿者在4.4℃的环境下呆上15分钟，这使得他们鼻子内部的温度大约下降了5℃。随后他们将相同的温差施加到鼻组织样本上，观察免疫反应。结果发现在32℃时，TLR受刺激下分泌的EV数量减少了近42%，miR17的数量减少了近一半，EV表面受体数量最多下降了70%。

图3 低温环境损害了EV的抗病毒能力（图源：[1]）

“鼻尖的一点点寒冷足以从根本上消除EV所具备的三种免疫优势。”Bleier博士说。 “这就为上呼吸道感染的季节性变化提供了解释。” Di Huang博士说。

口罩还要继续戴

在这项研究中，研究人员通过采集志愿者鼻子中的细胞和鼻组织样本，考察了鼻细胞暴露于三种病毒（一种冠状病毒和两种引起普通感冒的鼻病毒）时抵抗病毒的机制。未来，研究人员将考察使用其他病原体能否复制这一发现，并进一步在动物模型或人类身上测量其鼻免疫反应。 Amiji博士表示：“接下来的问题是，我们将如何利用这种自然现象，尤其是在寒冷季节重建这一防御机制来加强它的保护？”研究人员已经在设想据此设计一种鼻腔局部的药物疗法，如鼻喷雾剂，来加强鼻子中EV的数量或EV受体的数量。 Bleier博士则表示，新冠疫情的流行也多少带来一些好处，“口罩不仅可以防止你直接吸入病毒，还像是给你的鼻子穿了一件毛衣。”温暖的环境能让这种先天免疫机制更好地发挥作用，这就是戴口罩的另一个理由。那么，这个冬天，你还会继续戴口罩吗？