出乎意料！曹洋博士等《科学》揭秘：来自肝脏的分子，调控心脏重要功能

▎药明康德内容团队编辑

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在我们的身体中，不同器官间的相互作用对于维持机体稳态至关重要。这种由分泌蛋白等小分子介导的相互作用，还蕴藏着攻克致命疾病的关键机制。

近日，加州大学洛杉矶分校的Aldons Jake Lusis团队在《科学》杂志发表文章，通过心脏-肝脏的相互作用，揭示了肝脏分泌的凝血因子XI具有调控心脏的全新作用，并为心衰的治疗提供了新的潜在靶点。

射血分数是评价心脏功能的重要指标，指的是每次搏动输出量占心室舒张末期容积量的百分比。根据射血分数的变化，心力衰竭分为两类：射血分数降低型心衰（HFrEF），以及射血分数保留型心衰（HFpEF）。顾名思义，后者的心肌变得僵硬、心脏舒张功能损伤，但射血分数不变，这种症状约占心衰病人的一半数量。

论文第一作者，Lusis教授实验室的助理研究员曹洋博士介绍道，相比于研究更深入的HFrEF，HFpEF的情况要复杂得多。其炎症和代谢紊乱涉及到心脏外的多个器官，包括肝脏、肺和肾脏。由于成因和治疗复杂，许多对HFrEF有效的药物都对HFpEF没有明显作用。除了近期提出的SGLT2 抑制剂（降血糖药物）外，目前并没有有效药物治疗HFpEF。因此，目前科学界急需了解HFpEF的机制并找出有效治疗手段。

在最新研究中，Lusis教授团队对心脏与肝脏的相互作用展开了分析。心脏和肝脏的功能紧密联系，互相影响。例如，非酒精性脂肪肝患者患心衰的风险更高；同时心衰的病人也会伴随急性或慢性肝病。因此研究团队猜想，分泌蛋白调控着两个器官的相互作用，并且可能与心衰相关。

为了揭示其中的联系，研究团队首先需要系统筛选介导肝脏-心脏相互作用的因子。为此，作者利用了约100个不同遗传背景的近交小鼠品系，即Hybrid Mouse Diversity Panel（HMDP）。通过对HMDP中约100个小鼠品系的肝脏和心脏组织进行高通量RNA测序并建立HMDP数据库，作者筛选并预测出与心脏转录组高度相关的分泌蛋白。

通过进一步验证，研究发现凝血因子XI（FXI）除了起到凝血的作用，还能介导心脏作用。

图片来源：123RF

在小鼠HFpEF模型中，血液中FXI的水平更高时，心脏舒张功能更好、损伤较为轻微。接下来，研究团队分别用肝脏中FXI过表达和被敲除的小鼠模型验证了这一结论。FXI过表达的小鼠心脏舒张功能变好，而FXI敲除的小鼠心脏舒张功能变差。

FXI是内源性凝血途径的因子，其活化后促进凝血因子IX的活化，进而促进凝血。在HFpEF小鼠模型中过表达FXI，凝血功能没有明显变化，说明FXI过表达有除凝血外的其他功能。

随后，研究团队进一步揭开了FXI过表达有助于心脏舒张功能的具体通路。没有FXI出现时，骨形态发生蛋白7（BMP7）与细胞外基质结合，形成不活跃的前体分子。而FXI恰好可以作用于BMP7的剪切位点，促使其与细胞外基质分离。因此当FXI过表达，BMP7转而与细胞膜上的SMAD1/5受体结合，促进SMAD1/5的磷酸化。

接下来，磷酸化的SMAD1/5可以与SMAD4在细胞核内结合，并抑制炎性和纤维化相关基因的表达，从而减弱心脏的炎性和纤维化、提高心脏舒张功能。

▲FXI过表达有助于心脏舒张功能的机制示意图（图片来源：参考资料[1]）

由此，研究揭示了FXI过表达通过促进心脏中BMP7-SMAD1/5通路的活化，从而提高心脏舒张功能、缓解HFpEF的全过程。

随后的研究进一步验证了这一机制。将FXI的蛋白水解区域突变后，其对SMAD1/5磷酸化的调控消失，表明FXI对BMP7-SMAD1/5的调控依赖其蛋白水解活性。而在HFpEF病人中，血液中FXI的水平与心脏舒张功能损伤显著负相关，表明FXI在HFpEF病人中也有类似作用。

对于这项进展的意义，曹洋博士指出，这一研究揭示了FXI具有保护HFpEF中心脏舒张功能损伤的作用，这一作用独立于传统发现的凝血途径。鉴于早期发现FXI参与调控的凝血和血栓对于心血管疾病的风险，FXI应用于HFpEF治疗应需要更多研究。但其下游的BMP7-SMAD1/5通路可能是研究治疗手段的关键靶点。接下来，研究团队将继续研究其他组织，比如脂肪组织，对心脏和HFpEF的作用。

参考资料：

[1] Y. Cao et al, Liver-heart cross-talk mediated by coagulation factor XI protects against heart failure,Science(2022). DOI: science.org/doi/10.1126/science.abn0910