科学发现如何帮助人类攻克疾病？这10类诺奖级创新疗法告诉你

▎药明康德内容团队报道

2022年诺贝尔奖进入倒计时。作为科学界的最高荣誉，诺贝尔奖已经走过了一个多世纪。在这100多年里，科学家们取得了一系列突破性发现和研究进展，为科学的发展和人类社会的进步做出了开拓性贡献。在这其中，有一些发现与人类的健康和生命息息相关，它们不仅加深了人类对基础生物学的理解，也为我们攻克疾病开辟了新的思路和方向。本文盘点了十大类基于诺贝尔奖发现的创新疗法，看看它们都是在如何帮助人类攻克疾病。

1

丙 型 肝 炎 病 毒 的 发 现

2020年诺贝尔生理学或医学奖

代表药物：针对丙肝的抗病毒类药物

血源性肝炎是一种全球健康问题，然而大多数血源性肝炎病例至今仍无法解释。2020年的诺贝尔生理学或医学奖授予给了发现丙型肝炎病毒（HCV）的三位科学家。在人类对抗病毒性疾病的历史上，他们的贡献具有里程碑意义。丙型肝炎病毒的发现使血液检查成为可能，这消除了世界许多地方的输血后肝炎。此外，得益于丙型肝炎病毒的发现，针对丙肝的抗病毒治疗药物取得了快速的研究进展，让丙肝这种疾病在历史上第一次被治愈。

2

氧 感 知 通 路

2019年诺贝尔生理学或医学奖

代表药物：罗沙司他、belzutifan、daprodustat

氧气对人类以及大多数动物的生存至关重要，阐明生物氧感知通路具有重要价值。2019年的诺贝尔生理学或医学奖授予给了在氧感知通路研究领域做出重要贡献的科学家。这一重大发现对创新药的研发颇具意义。比如通过调控低氧诱导因子-1（HIF-1）通路，促进红细胞的生成，就有望治疗贫血。而干扰HIF-1蛋白的降解，则能促进血管生成，治疗循环不良。此外，由于肿瘤的生长离不开新生血管，如果能降解HIF-1α或相关蛋白，就有望对抗恶性肿瘤。

目前，已经有多款基于“氧感知通路”诞生的创新疗法获批上市，其中：氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂

罗沙司他

已在中国和欧盟获批用于治疗因慢性肾病引起贫血的患者；缺氧诱导因子抑制剂

belzutifan

已获FDA批准用于治疗von Hippel-Lindau（VHL）疾病相关癌症；缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂

daprodustat

已在日本获批用于治疗肾性贫血患者，并已在美国和欧盟申报上市。

3

负性免疫调节治疗癌症

2018年诺贝尔生理学或医学奖

代表疗法：抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体

在人体免疫系统中，有一种扮演“警察”角色的T细胞，当它们在巡逻中发现异常细胞时，就会将它们清除掉。不过“警察”并非越多越好，T细胞过度活跃会伤害到正常细胞引起自身免疫疾病。所以在正常情况下人体会通过一个类似“刹车”系统的机制让T细胞及时收手，CTLA-4、PD-1就是这个“刹车”系统中的成员。但是，研究人员发现，狡猾的癌细胞也进化出了超强的“踩刹车”能力，以逃脱免疫细胞的攻击。

因此，科学家们开发出了抑制CTLA-4、PD-1的免疫疗法，通过解除癌细胞的“踩刹车”系统来消灭它们。以抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体为代表的免疫疗法的出现，是人类攻克癌症历史上的一个里程碑，这类创新疗法已惠及不同类型的癌症患者。2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了CTLA-4和PD-1的发现者，以表彰他们在癌症免疫疗法领域的开拓性贡献。

4

“噬 菌 体 展 示” 技 术

2018年诺贝尔化学奖

代表药物：阿达木单抗

噬菌体是一种感染细菌的病毒。1985年，科学家开创了一种叫作“噬菌体展示”的方法，这一技术已获得了2018年的诺贝尔化学奖。该技术的原理是：首先，科学家在噬菌体的外壳蛋白基因序列中引入外源基因；接下来，这些外源基因会与噬菌体外壳蛋白共同表达，并展示在噬菌体表面。根据需求，研究人员可以在这些噬菌体表面上筛选出具有一定特性的蛋白质。随后，将编码这些蛋白质的基因再次引入噬菌体体内。如此反复“演化”，可以得到研究人员所需的蛋白质。

而通过噬菌体展示进行抗体定向演化，则有希望开发出更好的抗体药物。修美乐（阿达木单抗）就是基于这项技术开发的第一个药物，该药自2003年上市以来，已帮助了全球众多免疫疾病患者。此外，“噬菌体展示”还产生了可以中和毒素、抵抗自身免疫疾病和治愈转移性癌症的多种抗体。

5

有 关 疟 疾、蛔 虫 等 寄 生 虫 感 染 的 新 疗 法

2015年诺贝尔生理学或医学奖

代表药物：青蒿素、阿维菌素

由寄生虫引发的疾病折磨了人类数千年，疟疾就是其中一种。疟疾的传统疗法是使用氯喹或奎宁，但这种方法成功率不断降低，疟疾感染率呈上升趋势。中国科学家屠呦呦从青蒿中提炼出具有全新化学结构的青蒿素，青蒿素能在早期快速杀死疟疾寄生虫，显著降低疟疾患者的死亡率。

盘尾丝虫病和淋巴丝虫病是另外两类寄生虫引发的疾病。爱尔兰科学家威廉·坎贝尔（William C. Campbell）和日本科学家大村智（Satoshi ōmura）发现了一种对抗蛔虫感染的新疗法——阿维菌素。阿维菌素衍生物能够从根本上降低盘尾丝虫病和淋巴丝虫病的发生，同时对其它寄生虫病患病数量的控制也有着很好作用。

上述两项发现已获得2015年的诺贝尔生理学或医学奖。诺贝尔生理学或医学奖评选委员会指出，青蒿素和阿维菌素的发现从根本上改变了寄生虫疾病的治疗。

6

囊 泡 运 输 的 调 节 机 制

2013年诺贝尔生理学或医学奖

代表疗法：外泌体疗法

在人体内，时时刻刻都进行着细胞间的能量转换、信息识别与传递、物质运送等基本生命过程，而这些过程的准确进行离不开细胞内的“物流系统”——囊泡。囊泡就像“邮递员”，它们将待运输的分子（蛋白质、核酸等）打包，并在准确的时间将其送到准确的地点。发现细胞“囊泡运输调控机制”的科学家已于2013年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

这一发现给研究人员开发药物带来了新思路。外泌体是囊泡的一种，作为天然的细胞间信息载体，已成为科学家们开发药物运输载体的理想对象之一。小分子药物、基因治疗药物（miRNA等）、蛋白质类药物等都可以装载到外泌体上。基于外泌体的药物有望解决蛋白质、抗体和核酸治疗的一些局限性。此外，由于血脑屏障的存在，大脑成为了各种药物开发的难点，而外泌体可能是绕过这个屏障的一种方法。目前，许多公司都在开发外泌体载体输送多种药物，拟用于治疗癌症、中枢神经系统、罕见病等多种疾病。

7

将 成 熟 细 胞 重 新 “编 程”

2012年诺贝尔生理学或医学奖

代表疗法：干细胞疗法

干细胞是一类具有无限或者永生自我更新能力的细胞。胚胎期的干细胞能够发育为神经细胞、肌肉细胞等成熟生命体中的各种细胞类型，一直以来这个过程被认为是单向、不可逆转的。然而，研究发现成熟细胞其实可以“返老还童”。经过重新编程后，成年体细胞可以被重新诱导回早期干细胞状态，以用于形成各种类型的细胞。通过这种技术生成的干细胞被称为诱导多能干细胞（iPSC）。该发现已获得2012年诺贝尔生理学或医学奖。

这一革命性的发现为疾病的治疗打开了新天地。目前，基于基因和细胞改造的新一代干细胞疗法正在兴起，这些疗法有望提高干细胞疗法的有效性和特异性，为炎症、自身免疫疾病、心衰、脑卒中、帕金森病、糖尿病、遗传性疾病等的治疗带来新选择。

8

HPV 病 毒 感 染 引 起 宫 颈 癌

2008年诺贝尔生理学或医学奖

代表疗法：宫颈癌疫苗

宫颈癌又称子宫颈癌，是女性常见的恶性癌症之一。研究发现，HPV（人乳头状瘤病毒）感染是引起宫颈癌发生的主要病因。基于这一重大发现，科学家们已经成功开发出了预防宫颈癌的疫苗，全球范围内已有多款HPV疫苗获批。HPV疫苗的到来具有划时代意义，因为这是人类历史上第一个用于预防癌症的疫苗。宫颈癌也因此成为了目前癌症中唯一病因明确、可早发现早预防的癌症。2008年，发现HPV会导致宫颈癌的科学家已获得诺贝尔生理学或医学奖。

9

RNA 干 扰 现 象

2006年诺贝尔生理学或医学奖

代表疗法：RNAi疗法

RNA干扰（RNAi）是一种通过双链RNA对基因进行沉默的方法。众所周知，很多疾病是因基因变异而起，RNAi这一突破性技术让科学家们看到了通过“基因沉默”治疗疾病的希望。2006年，发现RNA干扰现象的科学家已获得了诺贝尔生理学或医学奖。

在获得诺奖桂冠的12年后，人类终于迎来了首款RNAi疗法。2018年，Alnylam公司开发的siRNA疗法Onpattro（patisiran）在美国获批，用于由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的周围神经疾病成人患者，这是

首款获批

上市的RNAi疗法。当下RNAi疗法依然是新药研发的热门方向，拟开发的治疗领域包括罕见病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎以及癌症等。截至今年8月，全球范围内已有5款RNAi疗法获批上市。

10

泛 素-蛋 白 酶 体 系 统

2004年诺贝尔化学奖

代表疗法：靶向蛋白降解药物

泛素－蛋白酶体系统于上世纪70年代末、80年代初被科学家发现，它是细胞内蛋白质降解的主要途径，参与了约80%以上的蛋白质降解。在泛素-蛋白酶体系统中，细胞会给需要降解掉的蛋白质添加上一些泛素分子，这就好像是给“垃圾”打上了“可回收”的标记。然后，这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体处。后者就像是垃圾处理中心，能把蛋白质分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。这一发现已获得2004年诺贝尔化学奖。

实际上，降解蛋白质对于疾病治疗有着非常重要的意义。很多严重疾病的背后原因，正是蛋白质的功能失调。但是，常规的小分子药物和抗体类药物只能抑制大约20%的蛋白，剩下的约80%被贴上了“不可成药”的标签。而基于泛素-蛋白酶体系统的靶向蛋白降解药物有望攻克这一难题。目前，科学家们正在开发靶向蛋白降解药物，以期用于治疗癌症、自身免疫性疾病等疾病。据不完全统计，截至2022年3月，该领域已有20多个药物进入临床试验阶段，超140个药物处于临床前研究中。

小 结

除了上面这些，还有许多创新技术和疗法也是基于诺奖发现而来，例如CDK 4/6抑制剂、胰岛素、维生素K、百浪多息（prontosil）、单克隆抗体、体外受精技术等等，限于篇幅，本文不再一一介绍。在此，向所有在攻克人类疾病、改善人类健康中做出贡献的科学家们致敬，希望他们在未来可以取得更多的突破性发现，为人类攻克疾病带来新的利器！

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