如何改革加速批准项目，FDA多位专家强调综合性策略｜全球监管动态

▎药明康德内容团队编辑

本期看点

[1] FDA肿瘤卓越中心主任RichardPazdur博士等专家在《新英格兰医学杂志》发文，强调加速批准项目的改革需要综合性策略

[2]欧洲药品委员会计划发布针对合成多肽和合成寡核苷酸的开发和制造指南

FDA多位专家建议加速批准项目的改革需要综合性策略

加速批准（accelerated approval）是美国FDA在1992年为加快治疗严重和危及生命疾病的药物开发而设立的通道。这一通道可以基于预测临床获益的替代终点，或者中期临床终点来加速批准药物。

近年来，加速批准终点与临床获益之间的关系，验证性临床试验完成所需的时间，以及如果验证性临床试验未能显示临床获益撤回批准适应症的过程等问题受到广泛关注。日前，FDA的多位专家在《新英格兰医学杂志》上发表的文章指出，对加速批准项目的改革不应只专注于授予加速批准之后的流程，也需对授予加速批准之前，就支持加速批准和确认临床获益的临床试验设计、临床终点、研究的患者群体等因素进行综合性考量。

加速批准的现状

目前，加速批准主要用于肿瘤学领域，在过去10年里，抗癌疗法占获得加速批准的药物的85%。在这些获得加速批准的适应症中，50%的药物临床获益得到后续临床数据的确认。12%的适应症被撤回。临床获益得到验证并且加速批准转换为完全批准的中位时间为3.1年。撤回适应症所需的中位时间为3.8年。

完成验证性临床试验所需的时间和验证性临床试验未显示临床获益后撤回适应症所需时间是受到广泛关注的问题。在这方面，FDA专家指出，所需时间长短的关键因素之一，在于药物开发商是否在获得加速批准时就已经启动验证性临床试验。

对于在获得加速批准时就已经启动验证性临床试验的药物，无论是因获得临床获益验证将加速批准转化为完全批准，还是因未获得临床获益验证而撤回适应症，所需时间都相对较短（中位时间分别为3.0年和3.8年）。而如果开发商在获得加速批准时尚未启动验证性临床试验，转化为完全批准的中位时间延长到5.1年，因未获得临床获益验证而撤回适应症的中位时间达到了7.3年。

▲从获得加速批准到下一步监管举措所需时间（图片来源：参考资料[1]）

FDA专家表示，虽然这些方面受到的关注更多，但是想要改革加速批准项目，应该同时致力于在获得加速批准之前，药物开发商就与FDA协商制定好确认临床获益的计划，缩短确认临床获益所需的时间。

替代临床终点方面的考量

比如，在临床终点方面，在肿瘤学领域用于支持加速批准最常见的替代终点为持久的总缓解率（ORR）。ORR是药物活性的可靠标志物，因为通常恶性肿瘤不经治疗不会自动缩小。然而ORR与总生存期之间的关系在不同癌症类型和药物类型中的表现并不确定。比如以抗PD-1/PD-L1抗体为代表的免疫检查点抑制剂，它们可能表现出显著的总生存期获益，但是在ORR指标上却没有很大的效果。

临床试验设计方面的考量

在临床试验设计方面，FDA专家的意见是：药物开发商可以考虑直接启动一项随机临床试验，用于同时支持加速批准和随后验证临床获益。加速批准可以基于预先计划的对总缓解率的分析，完全批准则可以基于在临床试验完全结束后表现出的临床获益（通常为总生存期获益）。

这一策略可以提供更全面的安全性评估，和支持获益/风险比评估更为明确的证据。它同时减少了过早终止那些总缓解率改善有限却能够延长总生存期的项目的风险。而且这一临床试验可以考虑招募疾病严重程度相对较轻的患者，如果效果积极，可以潜在触达更广泛患者群体。

另一个策略是同时进行两项研究：一项单臂研究用于基于总缓解率支持加速批准，招募治疗选择有限的患者；另一项随机研究作为验证性研究，招募接受前期治疗较少的患者。如果这两项试验同时开始，验证性研究的安全性数据和中期总缓解率可以提供更多支持证据，提高授予加速批准的信心。

相关链接：

https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMp2208954

欧洲药品管理局计划制定合成多肽和合成寡核苷酸的开发和制造指南

近日，欧洲药品管理局（EMA）发布文件表示，鉴于合成多肽和合成寡核苷酸的制造过程、分析、表征和质量标准仍有很多内容未被已有的指南覆盖，EMA计划针对合成多肽和合成寡核苷酸的开发和制造发布指南。

相关链接：

https://www.ema.europa.eu/en/establishment-guideline-development-manufacture-synthetic-oligonucleotides

https://www.ema.europa.eu/en/establishment-guideline-development-manufacture-synthetic-peptides

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