实现Treg细胞疗法潜力的关键在哪里，听听大咖怎么说｜迅猛新分子

▎药明康德内容团队编辑

编者按：在传统的小分子药物和抗体药物之外，细胞和基因疗法、RNAi和其它寡核苷酸疗法、CRISPR基因编辑疗法等更多新型的分子类型在近年逐渐走向前台，成为了生物医药产业的关注焦点，有望改写患者们的未来治疗格局。生物医药迈入崭新时代之际，药明康德内容部也已启动“迅猛新分子”系列，邀请新分子疗法汹涌浪潮的弄潮儿进行访谈——这些访谈大咖执掌的公司都专注于开创全新类型的疗法，并在近期完成了大额早期融资，可谓是产业中冉冉升起的未来之星。在药明康德内容部的系列访谈里，他们也将向产业介绍如何使用新型分子类型突破现有疗法的局限，带来崭新的突破！

嘉宾简介：本期访谈的嘉宾Andrea van Elsas博士是著名风投公司Third Rock Ventures的投资合伙人、Abata Therapeutics公司的首席科学官，该公司去年完成了9500万美元的A轮融资，以通过细胞工程技术改造T细胞来解决多发性硬化（MS）等自身免疫性疾病。他同时还是Lava Therapeutics公司的科学顾问委员会主席。

药明康德内容部：Andrea，感谢您抽空接受我们的采访。我们了解到Abata公司正在开发针对多发性硬化等严重自身免疫性疾病的靶向性自体Treg细胞疗法，能否请您向读者介绍一下您公司的创新疗法？

Andrea van Elsas博士：在过去25年间，人们已经把调节性T细胞（Tregs）研究得很透彻，Tregs在抑制/控制炎症和支持组织修复等方面发挥着广泛功能。Abata公司的创始人之一Diane Mathis博士是该领域的先驱，已发表了大量具有高度影响力的研究工作，揭示了Tregs在限制过度活化的免疫反应、以及促进多种器官和组织的修复过程中的关键作用。Tregs通过多种机制来抑制炎症，如细胞与细胞之间的相互作用以及向炎症环境分泌可溶性免疫抑制因子。这些高度有效的Tregs功能主导了效应性T细胞（例如脑膜淋巴结内T细胞）的活性，一旦T细胞受体（TCR）检测到因组织损伤而产生的髓鞘相关抗原时，它们就会被激活。通过研究淋巴细胞进入大脑的运输过程，Abata公司的另一位创始人兼首席医学官Richard Ransohoff博士发现T细胞需要通过由脑膜巨噬细胞递呈的同源抗原来激活T细胞受体（TCR）才能留在大脑中。

在过去几年中，少数团队曾对Treg细胞疗法进行了临床测试，但他们没有在进展型多发性硬化患者中进行测试。Tregs疗法被证明是安全的，然而其疗效并不理想，我们认为这或许是因为大多数Tregs细胞没有携带合适的T细胞受体来帮助它们进入炎症组织。通过细胞工程手段向Tregs细胞嵌入特异性T细胞受体，我们极大地提高了能够运输到患病器官的特异性T细胞的数量，并利用其多重药效来治疗正在进展中的疾病。除此之外，Tregs细胞被认为可以长期存在并分化为组织驻留性Tregs，T细胞的持久性对自身免疫性疾病很重要，即使是单次Tregs给药也可能提供非常持久的临床益处。不仅如此，在临床前模型中，人们已经发现Tregs会分泌刺激髓磷脂修复的因子，从而增加其潜在的持久益处。除了进展型多发性硬化外，Abata公司的研究团队目前正围绕着TCR修饰型Tregs细胞开展研究工作以治疗1型糖尿病和包涵体肌炎。

药明康德内容部：Treg疗法如何对多发性硬化患者产生影响？

Andrea van Elsas博士：凭借着我们的第一个候选药物产品ABA-101，Abata的目标是治疗进展型MS患者。ABA-101是一种自体Treg产品，我们将其设计为表达某种特定的T细胞受体，以引导Treg进入疾病部位，这是一个与Abata创始人Roland Martin博士合作进行的研发项目。目前有几种获批的药物可用于治疗复发缓解型MS患者，并取得了相当大的成功。然而，在疾病的爆发期过后，我们并没有有效的疗法选择来治疗进展型多发性硬化。这至少在一定程度上可被归结为：1）复发缓解型MS是由从外周血液进入脑膜区的免疫细胞所驱动的；2）用于治疗复发缓解型MS的药物可以有效地靶向外周血中的白细胞；3）相反，进展型MS是由在脑膜中形成的淋巴细胞聚集体所驱动的，这些淋巴细胞分泌的细胞因子激活了骨髓细胞以及其他细胞类型，破坏了局部的髓鞘结构；4）目前已获批的治疗MS的药物似乎并不影响与这些脑膜淋巴细胞浸润相关的炎症活动。借鉴肿瘤学中的经验——利用TCR改造的Tregs细胞来治疗疾病，Abata正在迈出第一步，将细胞疗法的惊人潜力用于治疗那些具高度未竟医疗需求的自身免疫性疾病患者。

药明康德内容部：您认为在实现贵公司创新疗法的全部潜力方面还有哪些关键的挑战，Abata的解决方案是什么？

Andrea van Elsas博士：首先，TCR是这个创新疗法的一个关键因素，然而自身抗原特异性TCR非常罕见，HLA II类限制性TCR的原理和技术方法目前正在开发中。其次，作为一种治疗方法，自体细胞治疗需要对制造工艺、设施和团队进行有效的投资。第三，评估任何一种药物在进展型MS患者中的临床活性的试验终点，在不同患者中差异很大。

在Abata公司创始人Michael Birnbaum博士的TCR专业基础之上，Abata公司已经招募了一支杰出的科学家团队以创建、运行一个有效的TCR研发平台，该平台涵盖了Treg功能研究和细胞工程所需的数据科学优化和工具。为了最大限度地从最初的几个ABA-101患者队列中吸取经验，Abata将采用由美国NIH资深研究员、同时也是公司的重要顾问Danny Reich博士所开发的成像技术，以便对治疗前后MS的病变状况进行定量测定。除了运用各种临床生物标志物来确定Treg细胞的数量及其在脑膜室的活性之外，我们的目标是完成Abata旗下TCR修饰型Treg平台的概念验证。继ABA-101之后，Abata的目标是到2026年有三种Treg产品进入临床开发阶段。

药明康德内容部：Abata将如何运用新型数据技术、人工智能或机器学习的潜力？

Andrea van Elsas博士：Abata在公司孵化过程中，通过与Third Rock Ventures的现有专家合作，认识到人工智能和机器学习的潜在高影响力。在2021年公司正式启动后，Abata招募了一支非常强大的数据科学团队，现在正将世界级的机器学习专业知识应用到对Treg疗法的发现、制造和开发至关重要的各个方面。我认为我们只是触及了人工智能/机器学习在药物开发中潜能的表面，此时此刻Abata正在探索新的应用。

药明康德内容部：感谢您的真知灼见，在访谈结束前您有什么想和我们分享的吗？

Andrea van Elsas博士：关于Abata公司的自体细胞疗法候选产品，我们的目标是探索最先进的科学和技术解决方案，使Treg疗法的生产和应用达到一定规模，比业界迄今所承接的患者群体要大得多。简单来说，关键问题是我们如何使Treg疗法变得触手可及，不光是为100或1000名患者，而是为每年10万名患者提供治疗。

药明康德内容部：非常感谢您的分享！