绝经前HR阳性乳腺癌卵巢功能抑制的获益人群选择

基于最新循证医学证据，探讨卵巢功能抑制获益人群选择。

乳腺癌发病率逐年升高，目前已是全球女性最常见的恶性肿瘤。HR+/HER2-乳腺癌是最常见的表型，约占全部乳腺癌的70%-80%[1]，这类患者对内分泌治疗具有较高的敏感性。内分泌治疗具有不良反应少、给药方式简单和延长患者生存期的优点。其中卵巢功能抑制（OFS）能将绝经前乳腺癌的激素水平维持在绝经后水平，从而降低乳腺癌的复发和转移风险，是绝经前乳腺癌患者内分泌治疗的重要选择，已经应用于乳腺癌治疗数十年[2]。

联合OFS的辅助内分泌治疗能为HR阳性早期乳腺癌，尤其是既往接受过辅助化疗的患者带来长期生存获益

一直以来，在HR+/HER2-乳腺癌的系统性辅助治疗决策中，除了内分泌治疗，化疗也占据着一定的治疗地位。而早期乳腺癌辅助化疗后复发率仍然较高，并且化疗的耐受性较低，针对复发风险较高的早期乳腺癌患者，有必要采用强化治疗，以增加治愈的可能性，同时不影响患者生活质量。

SOFT和TEXT是两项评估绝经前HR阳性乳腺癌患者最佳内分泌治疗方案的研究，在SOFT研究中，绝经前HR阳性乳腺癌患者随机接受5年他莫昔芬（TAM）、卵巢功能抑制（OFS）联合TAM或OFS联合依西美坦治疗。TEXT研究则随机分配至5年TAM+OFS或依西美坦联合OFS。研究的主要终点是无病生存期（DFS），次要终点包括无乳腺癌间期（BCFI）、无远处复发间期（DRFI）、总生存期（OS）等。两项研究均按照有无化疗进行分层。

根据2018年《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的SOFT 8年随访结果[3]显示，联合OFS的辅助内分泌治疗可为绝经前HR阳性乳腺癌，特别是既往接受过辅助化疗的患者带来生存获益。2021年圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）中，Meredith Regan教授分析了SOFT研究12年随访数据[4]，结果显示相较于TAM，OFS+TAM可使患者的12年远处复发率降低1.4%（86.2%vs 84.8%），12年的死亡率降低2.3%（89.0%vs 86.8%），OFS+AI则可使患者的12年远处复发率降低3.0%（87.8%vs 84.8%），12年的死亡率降低2.6%（89.4%vs 86.8%），再次表明联合OFS的辅助内分泌治疗能为HR阳性早期乳腺癌患者带来长期生存获益。

2018年NEJM发表的最新SOFT 8年随访和TEXT 9年随访结果的联合分析显示[3]，与TAM+OFS相比，辅助依西美坦+OFS显著改善了HR阳性早期乳腺癌绝经前患者的DFS和DRFI，但没有改善OS，鉴于两组的OS率均较高，且HR阳性乳腺癌具有长期复发风险，因而继续随访是评估治疗获益的关键。在2021年SABCS大会中，Meredith Regan教授报告了更新的分析结果[4]，截至2021年5月，中位随访13年，在数据库锁定时，分配至TAM+OFS或依西美坦+OFS的4690例患者中发生953例DFS事件和473例死亡。在意向治疗人群中，依西美坦+OFS组患者（n=2346）的DFS、BCFI和DRFI结局较TAM+OFS组（n=2344）持续显著改善。12年的DFS率为80.5%vs.75.9%（绝对获益率4.6%），其他次要终点也有不同程度的改善，12年的BCFI率改善4.1%，12年的DRFI率改善1.8%。两组12年的OS率均极佳，依西美坦+OFS组患者为90.1%，TAM+OFS组患者为89.1%。SOFT+TEXT研究更长随访时间的组合分析，同样显示依西美坦+OFS对比TAM+OFS可降低远处复发率及死亡率。该分析也充分提示绝经前HR阳性乳腺癌是联合应用OFS的显著获益人群。

ASTRRA是一项开放标签、前瞻性、随机、多中心研究者发起的III期临床研究，研究的主要目的包括：评估标准TAM基础上加入OFS能否进一步改善DFS；评估新辅助或辅助化疗引起闭经的患者，卵巢功能恢复后加用OFS能否降低疾病复发风险。研究入组了≤45岁绝经前ER阳性乳腺癌患者，在5年TAM标准治疗的基础上加入OFS，对照组为TAM单药，主要终点比较两组的5年DFS率，尤其是化疗后绝经前（2年内每6个月评估一次）的患者，次要研究终点包括OS、耐受性等。既往2019年韩国乳腺癌研究小组公布的ASTRRA研究结果显示[5]，ER阳性、年龄小于45岁、既往接受过（新）辅助化疗且未绝经或后续恢复卵巢功能的早期乳腺癌患者，在5年他莫西芬治疗的基础上联合2年的OFS，相较于他莫西芬单药治疗，显著改善DFS（5年DFS 91.1%vs 87.5%）以及OS（5年OS 99.4%vs 97.8%）。2022年ASCO大会公布了中位随访106.4个月时的更新结果[6]，TAM+OFS组的DFS事件发生率继续显著下降。从研究入组时间开始评估，TAM+OFS组的8年DFS率为85.4%，TAM单药组为80.2%（HR=0.67;95%CI,0.51-0.87），8年的DFS绝对获益为5.2%。从上述研究结果上看，ASTRRA研究数据与SOFT的研究结果相互印证，即有足够复发风险的绝经前女性化疗后加入OFS可以带来显著的持续性临床获益。

既往辅助化疗指征与OFS获益人群的病理特征类似，可有效筛选OFS治疗获益人群

关于OFS的获益人群，各权威指南针对OFS获益人群的临床病理特征均做了详细阐述：

2021年St.Gallen共识中[7]，考虑推荐OFS的因素包括：高复发风险接受化疗后仍处于绝经前状态（94%），临床分期Ⅱ期乳腺癌且年龄≤40岁（94%），临床分期Ⅱ期乳腺癌（71%）。

2022年《中国临床肿瘤学会（CSCO）》指南[8]推荐：腋淋巴结≥4阳性，或淋巴结1-3阳性且符合以下危险因素之一：T≥5cm、G3、Ki67≥20%，例如：1、淋巴结1-3个阳性，无其他危险因素；2、淋巴结阴性但有以下危险因素之一者：G2或G3、T＞2cm、高Ki67指数。这类患者均可接受联合OFS的内分泌治疗。

《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）》[2]建议：1.转移淋巴结阴性且ER/PR阳性，同时具备以下条件：pT≤2 cm；组织学I级；LVI阴性；HER2阴性；年龄≥35岁；Ki67≤20%或实验室中位值的低危患者，或者HER2阴性且不满足上述条件，但多基因检测低危的患者，若存在SERM禁忌证，推荐OFS单药或者OFS+AI治疗。2.不符合低/高危定义的其他情况，推荐联合OFS的内分泌治疗。3.1-3枚阳性转移淋巴结且ER/PR阳性，具备以下条件之一：组织学Ⅲ级；pT＞5 cm；HER2阳性；多基因检测高危的患者，或者不考虑转移淋巴结，而ER/PR阴性的高危患者，或者≥4枚阳性转移淋巴结的高危患者，推荐联合OFS的内分泌治疗。

由上述可知，在OFS获益人群的临床病理特征方面，国内外指南需要综合考量年龄、淋巴结、肿瘤大小、Ki67、瘤种脉管侵犯、ER、PR、HER2、组织学分级等因素，如下一项或多项中高危因素的患者，如年龄≤35岁，pT＞2 cm，淋巴结阳性，组织学分级≥2级，均需要考虑使用OFS，对于部分高危而处在围绝经期的患者，应该根据患者化疗后具体的月经状态选择。这与HR阳性乳腺癌辅助化疗指征类似：1.淋巴结≥4个阳性，或淋巴结1-3个阳性并伴有其他复发风险的高复发风险患者。2.符合以下危险因素之一：淋巴结1-3个阳性；ki67高表达（≥30）；pT＞2 cm；年龄＜35岁的较低复发风险患者，均推荐辅助化疗[8]。这就提示OFS联合治疗能够为既往辅助化疗后未绝经患者带来长期生存获益。

总结：

回顾乳腺癌内分泌治疗的发展历程，从无到有开创了该领域非手术治疗的新一轮革命，为患者在与癌症作斗争的征程上保驾护航，成为乳腺癌辅助及新辅助治疗中不可或缺的一部分。尤其对于HR+/HER2-型这一乳腺癌群体而言，内分泌治疗是其抗争病痛、重获健康的一大利器[9]。其中对于绝经前乳腺癌患者而言，OFS更是占据着重要治疗地位，并且一系列研究均证实联合OFS的内分泌治疗能为绝经前HR阳性乳腺癌患者带来明显获益，而鉴于既往接受辅助化疗的患者指征与国内外指南推荐的OFS获益人群的临床病理特征类似，因而这类患者更能从联合OFS的内分泌治疗中获益。

专家简介

黄元夕 教授

哈医大附属肿瘤医院乳腺外科三病区主任

肿瘤学博士，教授，主任医师，博士生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

中国肿瘤临床学会乳腺癌专家委员会委员

中国医师协会肿瘤分会乳腺学组常委

北京市癌症防治学会乳腺专业委员会副主任委员

黑龙江省医学会乳腺疾病分会副主任委员

黑龙江省乳腺癌质控专家委员会主任委员

1.卵巢功能抑制（OFS）方式主要包括双侧卵巢手术去势，卵巢放疗去势和药物去势，SOFT&TEXT研究中应用了曲普瑞林药物去势。

2.SOFT研究中应用了曲普瑞林药物去势。

3.ASTRRA研究中应用了戈舍瑞林药物去势。

参考文献：

[1]Chen Z,Ouyang Q,Wang Y,et al.Real-World First-Line Treatment Patterns and Outcomes in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer Patients:A Multicenter,Retrospective Study in China.Front Oncol.2022 Mar 3;12:829693.

[2]中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2021年版）

[3]FRANCIS P A,PAGANI O,FLEMING G F,et al.Tailoring adjuvant endocrine therapy for premenopausal breast cancer.N Engl J Med 2018;379(2):122-137.

[4]Meredith M Regan,Barbara A Walley,Gini F Fleming,et al.Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane(E)plus ovarian function suppression(OFS)vs tamoxifen(T)plus OFS in premenopausal women with hormone receptor-positive(HR+)early breast cancer(BC):update of the combined TEXT and SOFT trials.2021 SABCS.Abstract GS2-05.

[5]NOH W C,LEE J W,NAM S J,et al.Role of adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy:The ASTRRA study［J］.J Clin Oncol,2018,36(15_suppl):502.

[6]Soo Yeon Baek,et al.Adding ovarian function suppression to tamoxifen in young women with hormone-sensitive breast cancer who remain premenopausal or resume menstruation after chemotherapy:8-year follow-up of the randomized ASTRRA trial.2022 ASCO.Abstract 506.

[7]THOMSSEN C,BALIC M,HARBECK N,et al.St.Gallen/Vienna 2021:a brief summary of the consensus discussion on customizing therapies for women with early breast cancer.Breast Care(Basel),2021,16(2):135-143.

[8]2022年《中国临床肿瘤学会（CSCO）》指南

[9]地里呼玛尔·吐鲁洪,李欣芳综述,王少华审校.HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗的研究进展[J].东南国防医药,2021,23(4):6.

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CN-102750有效期至:2023-9-19

来源：医学界

校对：臧恒佳

责编：郑华菊

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