困在时间里｜阿尔茨海默病对近千万中国家庭的一段人生功课

·如果一个家庭是海上航行的一条船，阿尔茨海默病病人就像是一位失控的机组人员，不断发出错误的指令，搅动着船上的一切，最终整条船在海上迷失。

·《健康中国行动（2019—2030年）》提出，“到2030年，65岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降”。在无明显特效药研发出来的前提下，预防工作显然是撬动改变发生的关键点。

30年前，阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease）及其他痴呆症导致的死亡排在中国总死亡原因的第十位，如今，这个数字悄悄地来到了第五位。据国家卫健委2022年9月20日公布的数据，中国60岁及以上老年人中约有1500万痴呆患者，其中1000万是阿尔茨海默病患者。据《世界阿尔茨海默病报告2021》（World Alzheimer Report 2021），痴呆症是全球第七大死因。

随着老龄化趋势的加剧，全球各国都面临着衰老对人类社会的挑战，而这不仅是政府部门、医疗系统和一小撮人群要面对的议题，很有可能成为我们大多数人的一段人生功课。

阿尔茨海默病病人和失控的家庭

在日本女导演信友直子的纪录片《我变笨了，请多关照》（ぼけますから、よろしくお願いします）中，镜头记录下了患阿尔茨海默病的母亲缓慢而又令人不安的病症变化过程。

2012年，信友直子的母亲出现健忘、易怒等异常举动，但医院认知症评估量表测试显示一切正常。仅一年半之后，得分从之前的29分，迅速下降到14分。脑部MRI检查结果显示负责记忆的“海马”体部分明显萎缩，诊断为阿尔茨海默病。

那个熟悉的母亲逐渐变得陌生。每年回复一众友人寄来的贺年卡曾是母亲的惯例，但从某一年起，她不愿再回信了。母亲阻止家人使用洗衣机，但洗衣机里攒了一摞衣物。之后，她又把衣服从洗衣机里掏出来，顺势躺倒在一堆脏衣服中一动不动……2017年新年，母亲写下了“我变笨了，请多多关照”这样的愿景。

一系列难以理解的行为在母亲的晚年上演，信友直子的生活也随之变成了一团毛线。

如果一个家庭是海上航行的一条船，阿尔茨海默病病人就像是一位失控的机组人员，不断发出错误的指令，搅动着船上的一切，最终整条船在海上迷失……

阿尔茨海默病，另一个广为人知的名称是老年痴呆症（dementia）。痴呆症是一个泛称，阿尔茨海默病是其最常见的一种类型，占比约63%-70%。通常认为，阿尔茨海默病是一种不可逆的、渐进式的大脑疾病，它会慢慢地破坏人的记忆和思维功能，并最终使人丧失执行简单任务的能力。

林曙颖是在母亲80岁那年注意到异常。流行病学资料显示，阿尔茨海默病的女性患病率约为男性的2倍。同时，在40岁以上人群中，患病率呈现出随着年龄不断上升的趋势，在80岁以上年龄组中达到最高。

2016年林曙颖和家人关注到母亲开始出现一些妄想，无端的怀疑、激动的情绪给家庭带来无休止的争吵，母亲的躁狂和父亲的忍让都不断刺痛着林曙颖。

临床研究证实，抑郁是阿尔茨海默病患者早期常见的症状，同时还伴随着激动、妄想、攻击性等一系列令人困扰的表现。

在很长一段时间里，林曙颖害怕踏进家门，仿佛等待自己的是一口幽暗的深井。尤其让她心惊的是电话铃响的那一刻，听到自己家里出事了的消息。

许多阿尔茨海默病老人被认为是家中阴晴不定的爆破筒。然而，林曙颖还是在母亲一系列破坏行为之下，看到她对生活更深的渴望。

此后母亲的认知功能出现了明显的退化，林曙颖和家人决定帮助母亲进行认知上的“复健”，鼓动她写信给丈夫。母亲从最开始不会写，到可以写一行字、一个句子……父亲也十分配合，一封长长的回信给妻子。就这样，一点一点地帮母亲把坍塌的认知重新建立起来。

林曙颖坚信，人与人之间是需要建立联结的，对于阿尔茨海默病人来说更是如此。“她在住院期间失去的认知还是重新让我们给‘抓’回来了。”

出院后，林曙颖和父亲决定将母亲送往养老公寓，并请了护工。那是这么久以来她第一次感到自身的焦虑大大地缓解。

一个晚上，林曙颖去看了一部拍摄于上海的阿尔茨海默病患者纪录片。同为照顾者，影片中笼罩着的一种患者家庭成员之间自救式的、互助的氛围，像海浪一样拍打着她的内心。

片中有一个镜头令她十分触动：患者，一位总是将妆发梳得一丝不苟的老太太，常常会忘了发夹放在哪儿。有一次她直接将手伸进马桶，依然找不到，最终接过了丈夫为她准备的最后一根备用发夹。纪录片中对阿尔茨海默病症细腻和不经意的刻写，引发了林曙颖的悲伤和恐惧，她想：有一天，母亲也会变成这样吗？

巨大的未被满足和饱受质疑的新药

作为一种神经系统退行性疾病，阿尔茨海默病的致病原理尚未明确，人们并不确切地知道，是什么导致了患者重要的中枢神经系统罢工，但是可以观察到其大脑内部的变化：包括β淀粉样斑块和神经纤维或tau蛋白缠结，导致神经元及其连接的丧失，从而影响一个人的记忆和思考的能力。

患者家属最期待的莫过于一种有效药物的面世，将病情的发展按下停止键。根据《2020中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》（下称《调研报告》）显示，受访患者使用比例最高的药物仍然是传统的多奈哌齐（36.68%）和美金刚（31.68%）。

2019年11月，当甘露特钠胶囊（商品名“九期一”，代号GV-971）即将上市的消息传来，林曙颖所在的病友互助群里充满了按捺不住的兴奋。

“九期一”，这款用于治疗轻度至中度阿尔茨海默病的新药，之所以掀起公众强烈的反应，重要的一个原因在于庞大患者群体治疗需求的未被满足程度。自2003年以来，连续17年阿尔茨海默病领域一直处于无新药上市的空白。

据报道，1997年中国工程院院士管华诗团队从褐藻寡糖当中筛选出了抗阿尔茨海默病的寡糖片段，代号为“1”的聚甘露糖醛酸，故取名“971”，并开展成药性研究。

2005年，《酸性寡糖对阿尔茨海默病模型小鼠脑内基因表达的影响》一文发表，新药研发人耿美玉为主要作者之一。2006年，获批药物临床试验，并于次年启动Ⅰ期临床试验。

2018年，该药通过了中国食品药品监管总局的“优先审评审批程序”绿色通道。2019年，“971”获批“有条件上市许可”，要求药企在三个月内补齐相关资料。

差不多同一时期，美国的阿尔茨海默病新药研发赛道也因阿杜卡玛单抗的上市引起争议。

阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名Aduhelm）是由渤健（Biogen）和卫材（Eisai）共同研发的一款阿尔茨海默病新药。2019年3月，阿杜卡玛单抗Ⅲ期临床试验被叫停。

但随后，渤健对Ⅲ期临床试验数据采取了回顾性分析，发现两项研究中都观察到了PET影像下中枢神经系统β淀粉样蛋白斑块——这种与阿尔茨海默病高度相关的生物标记物的减少。当年6月，研发企业与美国食品药物管理局（FDA）召开了沟通会议，FDA建议渤健对数据进行更进一步的详细分析。

2020年7月，公司向FDA正式递交了补充数据。次月，FDA正式受理并启动了优先审评审批程序。FDA在声明中解释，加速审批计划允许基于替代终点（surrogate endpoint，用于预测临床效果有效性的生物标记物）提前批准用于治疗严重疾病和未满足的医疗需求的药物。

2020年11月，FDA召开的专家咨询会上，投票呈现一边倒不支持意见。但最终FDA还是力排众议批准了阿杜卡玛单抗的有条件上市。

参与该药品审评、FDA药品审评研究中心（CDER）临床药理审评部定量药理学审评室前主任王亚宁博士曾公开表示，2020年7月，渤健完成了所有的审评资料的提交。但是，原定八个月内完成的加速审评，因为11月的专家委员会负面的投票结果以及渤健在专家委员会后提交的更多资料而被推迟。

在此期间，FDA补做了大量额外的数据收集和分析。之后经过多次内部会议，直到2021年6月FDA做出有条件批准的决定，即渤健在药品上市后还需要开展验证性临床研究。

两款用于治疗阿尔茨海默病的新药均以一种不同寻常的方式提前上场。然而在上市之后，也不约而同地迎来了令人不安的质疑声。

围绕“九期一”的是一系列与研发者相关的层层疑云，包括发明人的学术诚信、研发单位的保健品虚假宣传史……另一方面，“九期一”Ⅲ期临床结果本身也遭到了科学界的一些质疑。

FDA“力排众议”的阿杜卡玛单抗上市之旅也并不顺遂。美国多个大型医疗中心拒绝为患者开具该药物，许多一线医生不推荐使用这款新药。2022年1月，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在备忘录中披露，只考虑将阿杜卡玛单抗医保覆盖于少部分的参加临床研究的病人。

2021年12月，欧洲药品管理总局拒绝了阿杜卡玛单抗的上市申请，接着日本卫生部也以药品安全性和有效性不符要求拒绝了其上市许可。

2022年5月，绿谷制药GV-971治疗阿尔茨海默病国际多中心Ⅲ期临床终止。公司表示，将在未来条件允许时重启相关研究。

可以说，无论是美国FDA还是中国药监局都面临着极其两难的境地：一方面是患者需求极大，另一方面是学术界部分科学家的质疑和临床效果的不确定。

相比之下，“九期一”在国内市场占得了先机得益于被列入医保报销目录。

“原来4000元一个月的药物，现在医保报销之后，个人支出只需要1000多元了。”林曙颖说。

三年过去，林曙颖所在的病友群从起初对于971的欢欣鼓舞渐渐地回归于平静。一部分人认为新药有作用，但很大一部分人没有看到预想中的效果，重新接受了阿尔茨海默病目前没有什么特效药的事实。

根据《调研报告》，阿尔茨海默病受访患者认为市场现有治疗药物存在的主要痛点在于，价格昂贵、疗效不佳和副作用较多，其中前两者均占到了60%多。

确诊难与照护困境

药物研发进程缓慢，患者认知能力不可阻挡地下滑，近千万阿尔茨海默病家庭是否只能被动接受？

看完纪录片的当晚，林曙颖心里久不能平静，回到家后一口气写下了作为阿尔茨海默病看护者的观影感受，发到群里。没过几分钟，就有一位群友来加她微信，并向她介绍了汤彬。

汤彬是上海剪爱公益的发起人。外婆患上阿尔茨海默病的情形曾对他心理冲击很大，后来在养老院做志愿者时，他敏锐地意识到，这里有相当一部分的老人和外婆有相似的症状。然而，普通养老院对这部分老人的照护力不从心。

自2013年，汤彬开始组织阿尔茨海默病相关的公益活动。起初，凭借剪纸特长他召聚老人们举行线下活动，社群黏合度很高。但在后期正式开始深入做病症科普之后，活动却意外遇冷。

彼时的公共话语体系中，阿尔茨海默病更常见的说法还是“老年痴呆症”，没多少人愿意来参加一个与痴呆症有关的组织，承认自己与衰老带来的一系列令人不愉快的生命表征相关。

事实上，将阿尔茨海默病等同于老年痴呆容易产生另一个误区。

在阿尔茨海默病缓慢病程中的第一阶段，患者的表现可能仅是认知能力轻微下降或出现波动。汤彬认为，将第三阶段的痴呆这种单一症状用来描述这一疾病，会让人们忽略了轻症阶段，错过早期干预的最佳时机。因此，提到阿尔茨海默病，汤彬更多使用另一个指称——认知症或认知障碍（Cognitive Disorder）。

“早期漏诊很常见，我了解的八成左右的长辈在发现病症时已经处于病后期。”在公益探索的这些年来，汤彬逐渐将工作重心落在轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）人群早期干预上。

据研究显示，我国60岁以上的轻度认知损害患病率为15.5%，患病人群达3800多万例。根据日本国立长寿医疗研究中心对4200名老人的一项追踪研究显示，近一半的MCI人群在接受积极干预后，认知能力恢复到了正常状态。

2020年，首都医科大学宣武医院神经内科教授贾建平编写的《阿尔茨海默病一级预防指南》认为，通过识别和有效管理可控因素如高血压、糖尿病、血脂异常、超重或肥胖、吸烟与有害饮酒等，有可能避免或延缓阿尔茨海默病的病理改变。

《健康中国行动（2019—2030年）》提出，“到2030年，65岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降”。在无明显特效药研发出来的前提下，预防工作显然是撬动改变发生的关键点。

相比早期干预，后端的照护服务问题同样艰难且影响巨大。

沟通过程中，汤彬建议林曙颖发起一个病友互助会。彼时，林曙颖的照护角色已经悄然发生了一些变化。她开始在母亲无理取闹的时候，无条件地表达自己的理解，母亲的态度也随之柔软了下来。林曙颖从一个被动的、抗拒的看护者，转向了一个主动的、积极的引导者。

病友互助会组织线下活动，照护者带着患病的老人一起来参加。欣喜的是，那些在家里“无理取闹”的长辈意外地十分配合，难得的温馨场面让参与者都很难忘。

林曙颖认为，居家照护和机构看护最大的区别在于，机构创造了一种社区的氛围，让患者接受来自外部的刺激，令他们不会感到那么孤独，而护工的压力也不会像单独上门时那么大。

病友互助群的积极氛围更多的来自于一种态度————迎接阿尔茨海默病作为人生中一个正常的现象。

家中有阿尔茨海默病老人，给看护者带来的不完全是忧愁。林曙颖描述这种共生关系的另一面：“去修补一段关系，他们之间从未这么亲近过。当我看到一些看护者完全地走进一种角色，成为患者的伙伴、帮助者，内心特别感动。而患者也能够感受到这种关系，会变得更加配合。”

不过，认知症家庭最核心的照护问题仍无法通过互助会来解决。在林曙颖建立互助者之家的几年里，她关注到一个现象，就是40岁以上的看护者在增加。作为上有老下有小的一代人，面临的挑战更加严峻。

雪梨（化名）是新上海人，2014年将刚丧偶的母亲接到在上海的家中。2019年母亲被确诊为阿尔茨海默病。

“上班时要监控家里的一举一动，吃饭时要打电话指导做饭，整天胆战心惊。中间有一年找了阿姨白天照看，那是我最轻松的一年。但是还是没办法解决周末节假日带孩子出游的问题。”

对于大多数照护者而言，和患者的共同生活像一个黑洞吞噬着他们的精力。《世界阿尔茨海默病报告2021》提及，痴呆症患者的行为症状，会给照护人员带来疲劳、抑郁和倦怠等重大的健康影响，而家庭资源的有限，迫切需要将患者提前转入长期护理机构。

《调研报告》显示，大部分受访者强烈盼望养老服务机构、社区服务机构、社区医护人员和慈善基金等主体在未来进一步发挥作用，加大对患者及家庭的帮扶力度。

2016年，全国长期护理险开始试点，上海是第一批试点的城市之一。

长护险参照的是日本模式。作为一个老龄化严重的国家，日本在立法层面规定了患者家庭可以通过申请、评级、护工上门，以减轻看护压力。国内目前长护险的服务标准是每次上门服务1小时。但由于阿尔茨海默病患者症状的偶发性，1小时的工作模式很难覆盖他们的需求。

面对我国人口老龄化趋势的加快，阿尔茨海默病引发的社会问题也许会比想象更早到来。这种发病进程复杂的疾病，有可能降临在我们任何一个家庭身上。在这之前，政府、社区、医院、照护机构等社会力量，以及每一个家庭，需要共同采取积极的行动，为迎接这场未知的风暴做好准备。

参考资料：

1. 任汝静,殷鹏,王志会,齐金蕾,汤然,王金涛... & 王刚.(2021).中国阿尔茨海默病报告2021. 诊断学理论与实践(04),317-337. doi:10.16150/j.1671-2870.2021.04.001.

2. Alzheimer's Disease International & McGill University, 2021, World Alzheimer Report 2021, Retrieved from https://www.alzint.org/resource/world-alzheimer-report-2021/

3. 财经杂志，《中国首款阿尔茨海默病新药获批引质疑，核心研发人员回应》

4. 中国新闻周刊，《抗老年痴呆新药“九期一”冲上热搜榜之后》

5. FDA, Oct 2020, Accelerated Approval Program, Retrieved from https://www.fda.gov/drugs/information-health-care-professionals-drugs/accelerated-approval-program

6. 知识分子，《FDA加速批准阿尔茨海默病新药上市，为何引发争议？》https://mp.weixin.qq.com/s/sWvmXgA1CHiQSjiPvXOw5g

7. CMS, Monoclonal Antibodies Directed Against Amyloid for the Treatment of Alzheimer’s Disease, Retrieved from https://www.cms.gov/medicare-coverage-database/view/ncacal-decision-memo.aspx?proposed=Y&NCAId=305

8. 经济观察报，《国家医保局回应GV-971进医保：32名专家平均给分70.47，谈判降价66.92%纳入目录》

9. Japan health ministry refuses to approve new Alzheimer’s drug, Retrieved from https://nordot.app/846353221462769664?c=445918389795193953

10. 研发客，《王亚宁：希望能消除对aducanumab审批的误解》

11. 《2020中国阿尔茨海默病患者诊疗现状调研报告》

12. 中国阿尔茨海默病一级预防指南.中华医学杂志2020, (35),2721-2735.

13. 知识分子，《上市一周年后，阿尔茨海默病争议药物困境依旧》https://mp.weixin.qq.com/s/SMpO5YzqNcUu1I_mkk8w4g

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