延寿、抗衰，脑再生丨科创要闻

9月2日，全球生物制药公司勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布，美国FDA已批准Spesolimab（商品名：SPEVIGO）上市，成为首个获批的成人全身性脓疱型银屑病(GPP)发作的治疗方案。Spesolimab是一种新型选择性抗体——靶向IL-36R（白细胞介素36受体，免疫系统内信号通路的关键部分）的人源化单克隆抗体，可阻断IL-36R的激活。

勃林格殷格翰称，IL-36在皮肤中大量表达，在多种皮肤病发病机制中扮演重要角色，他们正在研究Spesolimab治疗化脓性汗腺炎的皮肤病、掌跖脓疱病（PPP）。

•点评：GPP是一种罕见的嗜中性皮肤病（一组以中性粒细胞浸润为组织病理特征的皮肤病变），导致全身疼痛、无菌的脓疱，并伴有包括心力衰竭、肾衰竭等在内的严重并发症。2021年，Spesolimab先后在中国、欧洲递交上市申请，期待这款免疫新药能更快、更多地惠及患者。

9月1日，总部位于丹麦的医疗保健公司诺和诺德（Novo Nordisk）宣布，将以每股现金20美元收购美国生物医药公司Forma Therapeutics（FMTX.O），总价值为11亿美元（约76亿元人民币）。

Forma成立于2019年，本次交易包括Forma的主要开发候选产品etavopivat，一种口服、每日一次、选择性丙酮酸激酶-R (PKR)激活剂，正在开发用于治疗镰状细胞贫血（SCD，一种遗传性血液贫血）患者。

•点评：诺和诺德成立于1923年，在罕见的致命性血液病布局颇多，此次收购Forma，期待在两者研发能力、销售能力、临床研发经验等的共同加持下，人类对镰状细胞疾病有更快的突破。

8月31日，美国FDA宣布批准赛诺菲（Sanofi，SNY.O）旗下公司Genzyme研发的创新酶替代疗法Xenpozyme上市，用于治疗酸性鞘磷脂酶缺乏症（ASMD）儿童和成人患者的非中枢神经系统症状，这是FDA批准的首款专门用于治疗ASMD的疗法。

ASMD是一种罕见的进行性遗传疾病，由缺乏分解复杂脂质所需的酶引起的鞘磷脂脂质积聚，症状表现为腹部增大，可引起疼痛、呕吐、喂养困难等，严重患者会出现神经系统症状，很少存活超过2-3岁。据赛诺菲公告，Xenpozyme每两周静脉注射一次，美国标价或批发价为每瓶7142美元。

•点评：许多罕见病危及生命，但大多数至今仍没有治疗方法。随着医疗科技的进步发展，全球在罕见病领域的药物研究不断取得进展。新药上市不仅是患者生存的希望，也是家庭生活延续的希望。

9月2日，由杭州华大生命科学研究院主导、联合来自3个国家的17个单位的科学家共同组成的研究团队，在《科学》（Science）发表文章Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration，构建了首个蝾螈脑再生时空图谱，这也是全球首个脑再生时空图谱。

研究团队以实验室培养的墨西哥钝口螈为研究对象。墨西哥钝口螈不仅能够再生四肢、尾巴、眼睛、皮肤以及肝脏等器官，甚至还可以再生大脑。研究团队基于华大时空组学Stereo-seq技术，系统解析并比较了蝾螈脑发育和再生过程，找到了蝾螈脑再生过程中的关键神经干细胞亚群，描绘了此类干细胞亚群重构损伤神经元的过程，同时也发现脑再生与发育过程具有一定的相似性。

•点评：大脑损伤后再生修复是亟待解决的重大生物学及医学难题。这一脑再生时空图谱，为人类组织器官自我修复与再生提供了新的方向，也为物种进化研究提供了宝贵的数据资源。

8月31日，《自然》（nature）刊登由上海邦耀生物科技有限公司与华东师范大学、浙江大学医学院附属第一医院合作的非病毒定点整合CAR-T技术（Quikin CART®）成果文章，《非病毒、特异性靶向CAR-T细胞在B-NHL中实现高安全性和有效性》（Non-viral, specifically targeted CAR-T cells achieve high safety and efficacy in B-NHL），研究人员在不使用病毒载体的情况下，通过CRISPR-Cas9生成非病毒，获得基因组定点整合的CAR-T细胞产品，为CAR-T细胞治疗提供了一种创新技术。

另外，在2020年5月进行的“PD1敲除非病毒定点整合CD19-CART细胞治疗复发难治性非霍奇金淋巴瘤的临床试验”中，上述产品体现出临床安全性和有效性，首例接受治疗的患者已实现疾病完全缓解（CR）超过2年。

•点评：上述研究成果证明了非病毒定点整合T细胞治疗在临床应用的可行性，这一技术创新也为未来更多基因靶向修饰CAR-T疗法的发展奠定基础。

8月29日，《自然-衰老》（nature aging）刊发德国马普衰老生物所的科学家们最新的研究论文——《通过持续增加肠道自噬，在成年早期通过短暂的雷帕霉素治疗获得持久的老年保护》（Long-lasting geroprotection from brief rapamycin treatment in early adulthood by persistently increased intestinal autophagy），研究团队开发出一种雷帕霉素（rapamycin）的短期用药方案，该方案在果蝇和小鼠身上展现出与终身服用该药物类似的延长寿命和减缓衰老相关病变的效果。

研究人员表示，上述研究揭示了通过药物干预实现老年保护的新途径，但重要的是确定临床给药时间方案，以最大限度地提高保护同时减少副作用；接下来将研究短期雷帕霉素治疗是否可以延缓心血管、免疫等其他系统的衰老。

•点评：雷帕霉素又称西罗莫司（Sirolimus）和 AY-22989，早在1999年就获美国FDA批准上市作为免疫抑制剂用于减轻肾移植后的排异反应。随着科学家们对雷帕霉素研究的深入，2009年研究证明雷帕霉素的抗衰老功能。上述研究极大地拓展人们对雷帕霉素作为“延寿药”在不同年龄段作用的理解。

8月29日，华盛顿大学研究团队在《细胞》（cell）杂志发表论文《膜穿越大循环的精确从头设计》（Accurate de novo design of membrane-traversing macrocycles），研究团队利用AI平台设计出184种由6-12个氨基酸组成的大环多肽（macrocyclic peptides），其中84种设计在实验检验中可以穿过细胞膜。研究人员称，此次研究提出的设计方法和能够穿过细胞膜的大环多肽分子，为开发新的口服药物提供了基础。

•点评：近年，AI在预测蛋白质三维结构和合成全新蛋白方面不断取得突破，最近一个是2022年7月DeepMind开发的AlphaFold系统预测出超100万个物种的2.14亿个蛋白质结构。上述研究将进一步扩展AI设计平台的应用范围，为开发新一代精准靶向疾病生物学的口服疗法开辟新途径。

南方周末研究员 罗仙仙