癌症患者的救命药陷入断货危机，现在科学家有了解决方法

▎药明康德内容团队编辑

三年前，一些苦苦求生的癌症患者遇到了始料未及的危机：由于某种基础化疗药物短缺，他们不得不中断治疗。

这是一些以长春花碱（vinblastine）或是长春新碱（vincristine）为主要成分的救命药物。长春花碱和长春新碱都有抑制微管形成和破坏纺锤体的作用，可以抑制癌细胞的分裂或白细胞生成。过去几十年里，长春花碱是治疗乳腺癌、肺癌、膀胱癌等多种类型的癌症时的常用化疗药，长春新碱则是治疗某些类型淋巴瘤和儿童白血病时标准化疗方案所用的药物。

从名字上可以看出，长春花碱和长春新碱都来自植物长春花。最初，科学家们就是从夹竹桃科植物长春花的叶子中找到了这些天然生物碱，并发现它们有抗癌作用。

▲这种开着粉色小花的植物就是长春花（图片来源：https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Catharanthus_roseus_09999.JPG）

虽然长春花在世界各地很常见，但从植株中提取并纯化得到这些天然生物碱的效率非常低，生产1 克长春花碱或长春新碱，分别需要500公斤和2000公斤以上的干叶子！由于植物原料的供应受到影响，长春花碱和长春新碱在过去几年里数次出现短缺，给很多癌症患者的治疗带来困难。

如今，一支跨学科、国际科研团队找到了新的解决方案。根据他们刚刚发表在顶尖学术期刊《自然》上的论文，科学家们现在可以用一种新的合成方法来制造这些药物，从而突破植物原料带来的瓶颈，更好地满足全世界癌症患者对长春碱类抗癌药物的需求。

在这种新的合成方法中，科学家们把生产长春花碱的“装配线”从长春花叶片中搬到了酵母细胞内——就是帮助人类酿造啤酒、制造面包的那种微生物，让经过基因工程改造的酵母细胞来制造长春花碱。

说起来似乎只是简单的一句话，但实际上，长春花碱和长春新碱属于一类被称为单萜吲哚生物碱（MIAs）的植物化合物，可以说是具有药物活性的植物天然产物中结构最为复杂的一类，很难合成。

过去六十年里，全世界的很多科研人员致力于阐明长春花碱的合成通路。直到最近几年，人们才弄清楚，需要30多个酶促反应步骤才能从一种主要的前体分子合成出最终的产物。

而在这项新研究中，科学家们面临的挑战就是对单个酵母细胞编程，使它们能够完成这30多个步骤，同时还需要确保这些经过改造的酵母细胞能够自我维持。

▲酿造啤酒的酵母经过改造还可以制造救命的抗癌药物（图片来源：123RF）

为此，研究团队对酵母进行了56次基因编辑，把植物的34个基因装进酵母细胞，同时对10个酵母基因的表达进行了调整，最终把酵母细胞成功改造为微生物细胞工厂，可以经过31个步骤制造出至关重要的两种前体分子文多灵（vindoline）和长春质碱（catharanthine）。

随后，通过体外化学偶联的方法，就可以用两种前体分子获得所需的长春花碱。

▲在酵母中通过30多个步骤生产长春碱的完整生物合成途径（图片来源：参考资料[1]）

论文的第一作者Jie Zhang博士指出，由于只需要用到酿酒酵母以及糖和氨基酸等容易持续获得的材料，因此用这种新的合成方法来生产长春花碱、长春新碱或其他来源于植物的生物碱，可以摆脱那些影响植物原料的因素，比如植物病害、气候灾害等。

“过去几年里，我们几次看到市场上出现这类药物的短缺危机。它们发生频繁，并且很可能在未来再次发生。”他说，“我们设想未来可以建立新的供应链生产这些分子和其他药物分子，这一结果是一个概念验证。接下来在升级和进一步优化细胞工厂方面还有很长的路要走，目标是经济高效地生产这些药物成分。”

这项研究的负责人之一、加州大学伯克利分校的Jay D. Keasling教授是合成生物学领域的一名先驱，他领导的团队此前曾成功改造了大肠杆菌，用它们来生产青蒿素的前体分子。他指出，此次对酵母细胞的改造“是有史以来在微生物中重编程的最长的生物合成途径”。

而这一突破不仅可以有助于缓解抗癌药物长春花碱的断货危机，还有望造福更多的患者。研究团队指出，新开发的酵母平台可以扩展用来生产长春花碱所属天然产物家族中的 3000多种其他分子。“除了长春花碱，这个平台还将能够生产治疗成瘾、疟疾以及许多其他疾病的药物。”Keasling教授补充道。

参考资料：

[2] Anti-cancer drug brewed from reprogrammed yeast. Retrieved Sep. 1, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/963495

[3] An Anti-cancer Drug in Short Supply Can Now be Made by Microbes. Retrieved Sep. 1, 2022 from https://www.newswise.com/doescience/an-anti-cancer-drug-in-short-supply-can-now-be-made-by-microbes

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