揭开大脑再生之谜！《科学》封面4文齐发，解析大脑演化关键过程

▎药明康德内容团队编辑

3亿多年前，一次彻底改变了地球生命面貌的关键事件到来：早期的四足类动物离开了海洋，勇敢地登上陌生的陆地，最终演化出了爬行类、鸟类以及哺乳类等陆生动物。这些曾拥有共同祖先的四足动物，为什么在今天展现出了迥异的大脑特征？一些在我们看来较为“低等”的动物的大脑，为什么却拥有令人羡慕的神奇再生能力？

最新一期《科学》杂志的封面专题通过4篇研究论文，揭示了爬行动物与两栖动物大脑演化过程中的关键创新，讲述了那些前所未闻的大脑演化故事。

▲研究探索了不同脊椎动物脑细胞类型的演化（图片来源：123RF）

以往，科学家在研究脊椎动物大脑演化时，关注的往往是不同物种脑区层面的相似性。而最新研究能够深入细胞层面，聚焦不同细胞类型在大脑演化中扮演的角色。

这些关键突破的出现，离不开单细胞空间转录组学的发展。过去几年，科学家已经在小鼠的特定脑区鉴别出数百种细胞，但如此众多的细胞类型和脑区如何演化，仅仅依靠对小鼠大脑的研究显然无法解决。

在4项最新研究中，全球多个国家的研究团队分别对爬行动物和两栖动物大脑的细胞类型演化进行了深入探索。

在其中一项研究中，来自马斯克·普朗克大脑研究所的团队选择的研究对象是鬃狮蜥（Pogona vitticeps）。借助单细胞RNA测序技术，他们创建了这种爬行动物的全脑细胞图谱，并且在与小鼠脑细胞图谱的对比中，颠覆了哺乳动物大脑演化的一个核心观点。

此前的研究普遍认为，由于哺乳动物由爬行类演化而来，因此哺乳动物的大脑应该以爬行类的基本特征为主，并辅以一些新的特征。

▲研究团队对不同脊椎动物的神经元演化开展了转录组学分析（图片来源：参考资料[1]）

但在最新研究中，通过对高分辨率图谱的对比，研究团队观察到几乎所有脑区的细胞类型都存在差异。在保守的脑区中，同样存在全新的细胞类型。保守与创新细胞类型的共存说明，脑细胞类型在演化上具有可塑性。因此，爬行动物与哺乳动物在共同祖先的基础上，各自独立演化出自身的神经元与神经回路特征。

▲美西钝口螈（图片来源：Amandasofiarana/Wikimedia Commons, CC BY-SA）

同期的另外两篇论文共同研究了一种神奇的两栖动物：美西钝口螈（Ambystoma mexicanum）。这种蝾螈是动物研究中的当红明星，它们因脊椎、心脏与四肢能够再生而闻名。更夸张的是，它们不仅能形成新神经元，连大脑都具有一定的再生能力。

美西钝口螈（以下简称蝾螈）的大脑是如何再生的？为什么它们的再生能力如此强大？这些研究对蝾螈的大脑进行了单细胞转录组学分析。

其中，来自瑞士和奥地利的研究团队探索的问题是，蝾螈能否再生出大脑中的所有细胞类型，包括脑区间的连接。

这项研究利用单细胞RNA测序绘制了蝾螈大脑的细胞类型图谱，从而明确了其中的所有细胞类型，包括不同类型的神经元、祖细胞等。一个出人意料的发现是，在祖细胞分化为成熟的神经元的过程中，大量祖细胞会经历一个中间阶段：成神经细胞，而这种细胞此前被认为是蝾螈不具备的。

随后，研究团队切除了蝾螈大脑的一部分，从而测定大脑再生过程中产生的新细胞类型。结果，所有被切除的细胞类型都得到了恢复、被切断的神经元连接也重新连接，这意味着再生区域的原始功能可以重新恢复。

▲蝾螈大脑的结构、保守性与神经再生过程（图片来源：参考资料[2]）

而在与哺乳动物的对比中，蝾螈的脑细胞与哺乳动物的海马体、嗅觉皮层表现出高度相似性，其中一种细胞类型甚至与哺乳动物的新皮层具有相似性（哺乳动物具有6层新皮层，两栖动物则不具备这一结构）。这些发现说明，上述脑区在演化中具有保守性，或者各自演化出相似的特征；而哺乳动物的新皮层可能拥有来自两栖动物脑部的祖先细胞。

另一项由杭州华大生命科学研究院主导的研究，揭示了蝾螈具有强大再生能力的关键线索。作者分析了蝾螈的大脑发育和再生过程，并构建了首个蝾螈脑再生时空图谱。

在造成皮层区域损伤后，研究团队观察了蝾螈大脑从损伤到再生修复的过程，并且从中找到了关键的细胞变化。伤口区域很早就出现了新的神经干细胞亚群，它们由附近的其他神经干细胞亚群受刺激后转化而来，并在后续的再生过程中新生出神经元，以填补损伤部位缺失的神经元。

▲时空图谱展示了蝾螈大脑的发育与再生过程（图片来源：参考资料[3]）

研究团队还对比了蝾螈大脑分别在发育与再生过程中的神经元形成，发现这两个过程高度相似。因此研究猜测，这或许是脑损伤诱导了蝾螈神经干细胞逆向转化，回到发育时期的年轻化状态，以启动再生过程。

最后一项研究由哥伦比亚大学的研究团队领衔。此前的研究告诉我们，脊椎动物认知功能的演化与前脑的两项关键创新有关：哺乳动物的6层新皮层，以及蜥形类（包括爬行动物与鸟类）的背侧室嵴。但它们的产生过程并不清楚。

最新研究建立了欧非肋突螈（Pleurodeles waltl）大脑的细胞类型图谱，与其他四足动物的对比显示：蜥形类的一部分背侧室嵴的出现，要追溯到四足动物祖先；相反，这些欧非肋突螈却不具备哺乳动物新皮层的细胞与分子特征。由此，这些发现为两项创新的出现提供了重要线索。

对于这4项研究，同期的观点文章点评道：“这些文章均产生了大量单细胞数据集，并通过对已有公开数据的挖掘，展示了数据分享的重要性，以及积累来自不同物种的单细胞数据、用于比较演化过程的力量。”

综合而言，这些研究展示了细胞类型演化在脊椎动物大脑创新中的作用，并为我们揭示了大脑结构多样性的演化根源。

参考资料：

[1] David Hain et al., Molecular diversity and evolution of neuron types in the amniote brain. Science (2022) DOI: 10.1126/science.abp8202

[2] Katharina Lust et al., Single-cell analyses of axolotl telencephalon organization, neurogenesis, and regeneration.Science (2022)DOI: 10.1126/science.abp9262

[3] Xiaoyu Wei et al, Single-cell Stereo-seq reveals induced progenitor cells involved in axolotl brain regeneration, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abp9444

[4] Jamie Woych et al, Cell-type profiling in salamanders identifies innovations in vertebrate forebrain evolution, Science (2022). DOI: 10.1126/science.abp9186

[5] Dylan Z. Faltine-Gonzalez and Justus M. Kebschull. A mosaic of new and old cell types, Science (2022). DOI: 10.1126/science.add9465

[6] Single-cell transcriptomics reveals evolutionary innovations in reptile and amphibian brains. Retrieved Sept 1st, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/963126

[7] Axolotls can regenerate their brains, revealing secrets of brain evolution and regeneration. Retrieved Sept 1st, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-09-axolotls-regenerate-brains-revealing-secrets.html

[8] Dragons and brain evolution. Retrieved Sept 2nd, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/963665

[9] Science封面！华大构建全球首个脑再生时空图谱. Retrieved Sept 2nd, 2022 from https://mp.weixin.qq.com/s/2nc81ul7Q1oCJUGbHPnqOg

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