健康的标志：局部扰动的损害

人体内的微生物持续的受到惰性的或者表现出的一些局部扰动的影响，这些扰动来源于内在的在细胞不完全和不对称分裂过程中的一些“突发事件”，这些事件是由于DNA修复的失败，丧失（表观）遗传的细胞标志，以及功能异常的细胞器或蛋白质的聚集而导致的。不仅如此，外部的一些物质包括入侵的病原体，机械和化学物质通常可导致局部扰动并造成屏障损伤的生理学创伤。在所有这些情况中，为了维持健康状态，有必要对扰动进行定义，避免其扩散到全身水平并导致功能性单元永久性的丧失以及超越微生物修复损伤的能力。这种情况将导致疾病以及最终由于全身性炎症而导致的死亡，未受控制的感染或者恶性疾病的发生。

屏障治愈

在细胞内，损伤的核膜能够进行自身修复。很可能BANF1内的突变和LaminA内的一些突变，分别导致了Néstor-Guillermo和Hutchinson-Gilford早熟症，损害了此过程，并解释了这两种症状影响受到机械性应激器官的大多数的原因。有限的溶酶体损伤和局灶性质膜的通透性通过包含转运所需的核内体分类复合物（ESCRT）进行修复。因此，ESCRT-III复合物能够在视网膜的移植过程中通过程序性坏死（与质膜通透性相关）防止细胞过度坏死。在组织层面，肠内或呼吸道内的单层上皮细胞可通过临近的上皮细胞激活间隔的闭合，而从皮肤上层移除角质细胞，伴随细胞内杀菌液的分泌，可激发基底层细胞细胞快速的代偿性增殖。在超细胞单元水平，局部的损伤比如切割，冻伤，或者导致伤口快速愈合响应的烧伤都是针对弥补损伤而设计的，以激活一系列包括快速募集嗜中性细胞和巨噬细胞的局部炎症反应，毛细血管生成，以及上皮细胞和成纤维细胞代偿性增殖的过程。伤口愈合能力的下降，由于其在衰老个体中发生，可增加对于慢性和全身性并发症的易感性。过度的伤口愈合能够导致通过包括局部生长因子β的过度产生过程导致纤维化和瘢痕的产生。

外来物质的划界

外来物质包括异常入侵皮肤或者粘膜屏障的病原体可导致多种反应，这些反应将它们与周围组织分离开来并限制了它们的发展，特别是假如这些物质不能被吞噬作用所消除的情况下。其中一个最快速的机制与胞外陷阱有关，在此机制中嗜中性细胞和其他免疫细胞可通过分泌DNA和抗菌蛋白质制造细胞外网状结构，这种现象对于控制局部入侵的病原体有用，但是当在全身水平时可能会引发病理学反应。局部的血管收缩和血栓形成不仅对于止血有用，同时也帮助预防入侵病原体的扩散和毒素的扩散。包裹过程是一个较慢的过程，在这个过程中外部的物质被成纤维细胞和胶原蛋白包围并通过制造外来物质的反应将其从健康组织中分离。这种现象发生在一些碎片物质和入侵的寄生虫当中，但也发生在肿瘤的抑制过程中。如果导致肉芽肿形成的过程并不具有局部的限制性，全身性的肉芽肿炎症可能在感染性疾病，结节病，Crohn’s病，以及风湿性关节炎中发生，暗示一种不良适应的炎症反应。

自身限制性炎症

在生理学中，炎症是在空间上和受到多种机制短期限制。空间限制通过局部炎症介导因子的作用来保证，因此避免了仅次于导致发烧的典型的细胞风暴以及影响与后续疾病作用下各种资源的重新定位过程中全身回路的反应。例如，当成熟的IL-1β蛋白水解所需的各种组分和各种炎性体的调节因子被突变并且对于激活表现出非正常的敏感（或者对失活表现出不敏感），全身性炎症导致的反复发烧可导致局部性，非全身性的炎症反应。短期抑制或者治愈炎症可通过去除根本性的诱因以及各种在局部或全身（例如，糖皮质激素）发挥作用的负调节环路（由炎性细胞和因子的消退或者由抗炎性因子的产生而引发）而得到辅助（例如，去除病原体或者伤口愈合）。炎症的治疗需要避免最终导致永久性器官功能丧失的组织损伤和纤维化，正如通过皮肤上的瘢痕，肺气肿，以及肺纤维化，肝硬化，肾小球硬化，或者脑胶质增生。慢性的，感染性的（例如：在疟疾或者肺结核）或者肺感染性的（例如：通风中的尿结晶）全身性炎症可通过去除病原物质引发，这种类型的炎症是高度传播性的，并且与衰老有关（“炎性衰老”）。抗炎性药物包括阿司匹林和促炎性细胞因子抑制剂被用于慢性炎症的治疗并且具有相对广泛的促进健康的效果，正如IL-1β抑制作用可提高动脉硬化并预防心脏病，也降低了临床试验中肺癌的发生率。

先天性和获得性免疫响应

最初的先天性免疫反应发生在细胞水平，使得细胞通过激活“整合应激反应”（ISR）降低mRNA对于关键蛋白的翻译，通过一系列应激响应激酶存在于真核细胞起始因子α（eIF2α）的磷酸化过程中，并且通过其自噬机制检测，分离，破坏细胞内病原体。由感染的细胞分泌的IFN以旁分泌模式通过激活IFN-响应基因的介导和刺激ISR作用于临近细胞。先天性免疫的效应因子通过微生物相关的分子模式（MAMPs）快速被激活，这些效应因子是由不同的病毒、细菌、真菌和寄生虫所产生的。在组织损伤的位点，这类先天性效应因子也被危险相关的分子模式（DAMPs）所激发，这些蛋白质通常隐藏在细胞内部的内源性代谢产物和高丰度蛋白质，然后这些蛋白质会暴露在细胞表面或突出于细胞。有趣的是，DAMP和MAMPs作用于大多由髓样细胞表达的以佐剂方式起作用的一套重叠的抗原识别受体（PRRs），导致临近的三级淋巴样器官的形成或辅助针对包括淋巴结在内的二级淋巴样器官抗原性物质的运输。这种淋巴样器官为通过T、B淋巴细胞引发免疫响应提供适当的环境。在理想环境下，这些反应如此之快以至于抗原在扩散到全身之前就被中和了，这种反应会在当存在能够抵抗抗原相关的微生物并产生免疫记忆时发生。快速并有效的增加有效的免疫响应失败，是由于感染性抗原所具有的病原性或者是由于遗传或获得性免疫缺陷，可导致全身性的或潜在的致命的感染。不仅如此，在局部进行炎性免疫反应失败可导致全身性的自身免疫性或自身炎性疾病。

抗癌症的免疫防御

由遗传性或表观遗传性改变导致的细胞癌变仅当免疫防御失败时会导致癌症。根据“3E”假设，新生的癌细胞通常被免疫效应因子所清除，在增殖和免疫清除之间建立平衡状态，最终逃过免疫防御系统到达局部渗透性组织中并向远处转移。很多通过微生物抗原导致的感染可能也适用于依赖于IFN的抗肿瘤免疫响应，DAMPs可传递佐剂信号，以及表达肿瘤相关的抗原，这些抗原不同于正常状态但是可与微生物抗原进行交叉反应。这些免疫机制当它们引发细胞毒性T细胞响应时可被成功的破坏，通常发生在肿瘤内三级淋巴样结构中。相反，与伤口愈合相似的破坏性响应以及纤维化包裹适应性较差，因为它们可协助癌症细胞的增殖并阻止T淋巴细胞到达淋巴结。癌症细胞在恶性肿瘤微环境下经历了遗传和表观遗传的选择过程，以主动地抑制抗癌症的免疫响应或者，相反的，移除佐剂信号（DAMPs）并“隐藏”癌症相关抗原。由于这种原因，即使在最初阶段，抗癌免疫治疗通常在其处于深入治疗阶段时失败；相反，预防性的刺激免疫防御机制可能能够减少癌症的发生。

细胞衰老及其清除

遗传性有毒物质，炎性因子，以及代谢信号会以细胞周期的终止以及与衰老相关的分泌性表型（SASP）诱导细胞衰老，这种表型可能会激活免疫效应因子并引发炎症，并因此导致细胞衰老的扩散。虽然衰老的细胞在局部损伤发生后形成，可能对刺激伤口愈合以及肿瘤抑制方面具有作用，这些因子在组织中聚集并在全身水平驱动器官失能和衰老，同时以影响细胞增殖的方式促使细胞进入衰老，与通过巨噬细胞清除衰老细胞是同时发生的。

其他扰动的损伤

各种神经毒性蛋白以朊蛋白的形式发挥作用（蛋白质感染颗粒）并且将其错误折叠的蛋白质三维结构进行传递以迫使邻近的蛋白分子发生形态上的改变。在规定区域内包含这些蛋白质失败就会引发疾病，癫痫和心律不齐是另一种扰动破坏性疾病的例子，在这两种疾病中，空间上或者临时不受控制的局部电生理病理性扰动的扩散，需要治疗性的进行测量，包括对焦点的去除或者抑制兴奋性电路。值得注意的是，遗传可导致神经系统兴奋性减弱，能够增加线虫和小鼠的寿命，但是目前为止，对于这些发现还很难完全理解。

总之，有很多生理或者化学损伤以及炎症的机制；清除病原体，初生的癌症以及衰老细胞；或者破坏其扰动都使得损害得以发生。不能够有效的分离这些损伤，从空间上限制这些损伤，以及长时间的治疗，都会导致全身性疾病（表1）。矛盾的是，不能有效的破坏这些反应也可引发疾病，意味着过度的伤口愈合或外来物质反应，以及持续侵入性的局部炎症和免疫反应，却不会影响健康（图 2B）。促进伤口愈合，限制炎症，增强抵抗感染性物质的免疫反应，提高免疫防御，以及预防衰老的扩散，对于健康具有广泛而积极的影响。