健康的标志：屏障的完整性

什么是健康。有人认为那还不简单，简单就是没有疾病。现代医学对于健康的定义是什么呢。

健康从现代医学分子生物学角度来讲包括三大部分

完整的区域划分良好的稳态维持有效的应激反应

病理学或者病理生理学通常集中于鉴别出病因以及阐明从健康到疾病转换过程中的病理机制，然而通过生物技术以及药学途径可找到治疗未病的处方。因此，在生物医学研究中，健康通常被消极的定义为没有疾病。由于引发疾病的通路和情况有成千上万种，这种对健康的消极定义中没有任何病理学的存在是不现实的。对健康的另一种定义（描述性的）可能仔细考虑了生理和精神的健康程度以及所有器官在特定医学检查中所处的状态。

健康的标志依赖于所有生物体的有机运转，所以并不局限于特定类型的分子（比如DNA，RNA，蛋白，以及代谢物），或者细胞器（比如细胞核，线粒体，以及溶酶体），细胞类型（比如实质性的，辅助性的，以及炎性/免疫的）,组成最小器官单位的超细胞单元（比如微绒毛以及小肠中的隐窝，肝脏小叶，胰腺腺泡以及胰岛，甲状腺腺泡，肾脏中的肾单位等等），组织系统（比如心血管或神经系统以及胃肠道，呼吸，或者泌尿道），全身的管路系统（比如内分泌，神经，或者免疫系统），或者宏微生物组（整合了宿主和微生物）。

健康的标志反映了一系列疾病发生前平衡状态的特征，即一切微观和宏观层面上疾病的定义。

上述模式图整合了本综述中提到的健康的八大标志：屏障的完整性，对局部扰动的控制，机体的循环与周转，机体各线路的整合，节律性震荡，弹性稳态，激素调节，以及修复和再生。这些标志又归为三类：空间划分，随时间的稳态维持，以及对于压力的反应。

屏障的完整性

所有生物体必须通过建立选择性屏障以躲避其环境中的有害物质，这些屏障可维持其机体的完整性（相当于内部和外部世界间的边界）以及减少熵（需要空间的分割）。生物体具有内在屏障的亚细胞的，细胞的以及超细胞的分隔可保证其边界的确定，使得至关重要的电生理学和化学梯度得以建立，同时辅助各种气体以及渗透物的交换，用于补充各代谢通路和各小室之间的交流/协作以及去毒性作用。我们图示了选择性屏障通过整合细胞器水平（线粒体和细胞核），细胞膜水平，体内屏障水平（血脑屏障）以及机体与外界之间屏障（肠，呼吸和皮肤）的几个具有代表性例子显示了其对于健康维持的重要性（图2A）。

图2 对健康局部的扰动对于屏障完整性破坏的效果（A）在细胞和细胞器水平改变屏障的结果。注意对于宏观屏障的破坏（上皮、血管、脑膜、腹膜、胸膜、心包膜等）列于图中。（B）局部扰动控制机制以及其过度激活的结果。LMP，溶酶体膜的通透性增加；MMP，线粒体膜的通透性增加。2.1 线粒体膜的完整性

线粒体内膜需要保持封闭-通透的状态以维持氧化磷酸化的电化学梯度，但是同时必须能够辅助离子和代谢物的转运。该过程的实现是通过无胆固醇的双层磷脂通道运输蛋白和反向转运体，同时通过线粒体的瞬时通透性进行蛋白质的转运，以瞬时模式发生，伴随ROS（活性氧簇）以及辅助

影响外膜（MOMP）或内膜（MIMP）的线粒体膜的通透性（MMP），造成了固有的凋亡通路中心协同事件的发生以及很多细胞坏死事件的发生（例如，在神经元外部毒性以及血液回流的损伤）。凋亡与通过BCL12家族蛋白（比如BAX）优先介导的促凋亡蛋白MOMP相关联，而坏死则与通过包括几种ATP合成酶组分以及调节蛋白亲环蛋白D/PPIF瞬时转移孔（PTP）引发的MIMP而发生。MOMP和MIMP是应激并且通常是致死性的事件，可由诸如离子缺乏、生物能量或者氧化还原不平衡、暴露于毒素中以及激活细胞器中感损伤知通路的刺激因素所引发。PTP孔以及后续失去电化学梯度的染色体自噬（一种自体吞噬性移除去极化的线粒体的过程）是一个生物能量和氧化还原代谢过程。成熟的MOMP可导致细胞死亡引发蛋白的释放，而部分的MOMP可能导致亚致死半胱天冬酶的激活导致DNA的损伤和基因组稳定性降低。MIMP和MOMP的结合可辅助线粒体DNA的释放或突出（通常被局限于细胞质阵列中），导致细胞质环化GMP-AMP合成酶（cGAS）的激活：STING（干扰素基因刺激因子）通路，引发一种炎症前反应和细胞衰老的通路。敲除MOMP诱导元件BAX在中风，心脏病，神经退行性病变，以及其它细胞死亡小鼠模型中可起到保护作用；敲除MIMP辅助元件PPIF可降低多个器官中缺血再灌注的严重性，并减轻草酸盐诱发的急性肾脏损伤，高葡萄糖诱发的认知下降，肝脾肿大，骨质疏松症，肌肉疾病，以及急性胰腺炎，促进抑制因子靶标的亲环蛋白D/PPIF以及其它PTP组分发挥作用。

总之，似乎去除过多的MMP对于维持细胞和器官的健康是很重要的。一种作用可能是避免溶酶体膜的通透性增加（LMP），LMP是一种在溶酶体贮存疾病中被引发的事件，但是也与α-突触核蛋白聚集所引发的神经元退化性病变或者脑中风有关。

2.2 核膜的完整性

与其它细胞内膜或者浆膜相反，核膜具有孔，使得分子可以选择性的通过核膜。核孔使得大小为30-60kDa的代谢物和蛋白质可自由扩散，同时自主性的对大的蛋白质分子进行输入或输出，辅助DNA转录形成的RNA的输出，并维持DNA在细胞核中的形态。核孔复合物的破坏包括核质之间的转运与衰老和一系列疾病有关，特别是神经退行性疾病。核孔的另一个特性是其在每一次减数分裂时当染色体压缩时会周期性的组装。基因组DNA的泄露可由于异常的减数分裂或者在细胞间期时核膜异常突出而发生。如果细胞核DNA与细胞质进行接触，它能够与逃逸的病原体“混淆”，并因此被细胞质识别受体发现并启动cGAS/STING通路以及激活促炎性和促衰老通路的启动。相应的，影响核孔或者细胞基底膜组分并产生由于基因组和表观基因组不稳定而导致加速衰老表现的突变，降低了细胞的增殖、再生并增加了炎症反应。

2.3 质膜完整性

质膜的屏障功能对于维持细胞活力，以及避免细胞内物质泄露到细胞外空间而造成促炎症发生的后果起到关键作用。在离子处于动态平衡时质膜的破坏是被动发生的（例如：在生物能量风暴发生或者当细胞被暴露在抑制离子泵发挥作用的毒素中时）或者可能由活化核孔形成蛋白而导致，比如，核孔形成蛋白消皮素E是在细胞凋亡的末期通过半胱天冬酶-3介导的凋亡后坏死而激活的，而消皮素D在炎性细胞凋亡过程中（细胞焦亡）被炎性的半胱天冬酶所激活，在另一个例子中，假激酶结构域（MLKL）可被受体互作蛋白3（RIP3）所激活，在细胞坏死过程中通过细胞膜渗透进入细胞。虽然这些通路（凋亡，焦亡，以及坏死）可能对于清除感染或者恶变的细胞很重要，但是它们在不必要的细胞丢失过程中也发挥了重要作用。值得注意的是，对细胞焦亡通路的阻断可防止患非酒精性的脂肪性肝炎的发生，顺铂-诱发的急性肾脏损伤，以及由细菌性脂多糖诱发的弥散型血管内凝血。同样，细胞坏死的抑制具有广泛的保护健康的作用，这在中风模型，急性肾脏损伤，以及心脏缺血性灌注中都可观察到，表明其对于炎症抑制以及退行性疾病的抑制作用。

2.4 血脑屏障完整性

血脑屏障（BBB）是由多种类型的细胞进行维持，其内部包括所谓的神经血管单元，包括脑部的微血管内皮细胞（BMVECs），外周细胞，星状细胞，胶质细胞，神经元，以及细胞外阵列（ECM）。来源于具有穿胞作用的复杂紧密连接的BMVECs是唯一可将血流中的分子穿过毛细血管壁进入CNS或者相反的运输方向的机制。不仅如此，BMVECs可表达多种广谱的外排泵，可以主动的阻止很多亲脂类的小分子被动地通过血脑屏障扩散并且从脑间质液排出代谢废物以及β-淀粉样蛋白到血液中。BBB功能丧失与各种神经性疾病有关：BBB的功能丧失可由于异常的内皮外周细胞以及/或者性状外周细胞信号转导所引发，导致局部来源于血液的神经毒性蛋白质或者铁离子的聚集同时神经退行性相关蛋白质是受到遗传风险因子，环境和生活方式以及高血压影响下自我放大系统清除功能下降所引发的。

2.5 肠屏障系统的完整性

肠屏障系统是由粘膜、上皮层以及内皮-肠系膜屏障所构成。粘液是由杯状细胞产生并构成了大量的抗菌肽和免疫球蛋白A（IgA），由于粘液是首个肠道内的屏障系统，所以必须能够被粘膜病原体突破并感染。肠道上皮组成了另一个由多个完全不同的来源于隐窝处的干细胞细胞类型屏障：肠细胞（用于营养物质穿越上皮细胞的运输），杯状细胞（用于粘膜保护），潘氏细胞（产生抗菌肽），M细胞（在管腔中对抗原进行取样），化学感应的Tuft细胞，以及肠内分泌细胞。所有这些细胞通过在顶端和基底部小室之间形成选择性和半通透性屏障紧密连接相连，使得可溶性物质的细胞旁转运得以进行。但是另一个屏障，内皮-肠系膜屏障（不仅在肠道中，也在其它上皮细胞中发现）在上皮细胞与聚集在肠道的淋巴样组织或遍布肠道基底膜的免疫细胞的通讯过程中发挥重要作用。肠道表面起到覆盖作用的上皮，可对抗病原体和上皮修复产生不可或缺的因子类物质。

总之，消化道微生物群落（“生态失调”）失去平衡或者偏离正常状态能够损害肠道屏障的功能（“肠漏”），反之亦然，两种现象与多种病理学现象的发生紧密连接，包括肠炎，腹腔疾病，I型糖尿病（其中肠漏可能会激发免疫介导的β胰岛细胞的破坏），以及川崎病（其中促炎性细胞因子白介素[IL]-1β可导致肠漏，肠漏又反过来加重了心血管的炎症）。饮食组成对于肠道菌群具有重要影响，直接影响机体生理学状态，肠道稳态，以及健康状况。饮食中缺乏纤维素的肠道菌群可侵蚀结肠的粘膜屏障，因此增强了对于细菌性结肠炎的易感性，也损害了一般性的免疫功能。肠漏综合症使得细菌及其产物通过门静脉循环到达肝脏并导致局部的损伤，并导致高流行性的非酒精性脂肪肝（NAFLD）或者全身性炎症和感染。虽然有大量的证据表明肠漏与人类疾病有关，对于机体各通路的干扰导致此病症阻止或者减轻了疾病的发生，这些疾病中没有哪一种可通过简单地使肠道功能恢复正常而治愈。但是，修复此屏障对于其它治疗性手段起作用可能是不可或缺的。

2.6 呼吸道功能性屏障的作用

呼吸道粘膜由具有纤毛的细胞所组成，产生粘液的细胞，而未分化的基底层细胞将呼吸管腔以及从鼻腔到肺泡的软组织分隔开，在这些组织中，~1μm厚的肺泡毛细血管屏障由肺泡上皮和肺泡上皮细胞组成，使得氧气和二氧化碳在空气和血液之间交换，同时保证了呼吸道表面液体的组成及其正确的高度。急性呼吸窘迫综合症主要特征是分泌物增加以及肺泡和肺间质液的清除。粘液纤毛结构的损伤，以及局部菌群的改变，都与从遗传性的囊性纤维化和纤毛运动障碍，到急性肺炎和吸烟引发的慢性阻塞性肺部疾病等广泛的疾病发生有关。

2.7 皮肤完整性

皮肤是身体最大的器官，覆盖了整个身体的外表面，并在维持机体健康方面发挥了很多关键性作用。皮肤组成了多层次的解剖学屏障保护机体免受微生物病原体，生理或化学损伤，以及过多的水分流失的侵害，同时保证了体温调节机制并且选择性的吸收特定的紫外线波长的光以合成维生素D。这个高度适应性的器官在知觉触觉以及免疫防御和增强屏障功能方面维持着多种对健康有益的微生物品种。但是，皮肤中定植的微生物也能够损害皮肤并导致一系列皮肤病。复杂的分子网络不同的调节和结构性组分的缺陷―包括miRNAs，丝状蛋白，胶原蛋白，以及蛋白裂解酶类―这些物质与导致严重皮肤病的皮肤结构的建立和维持有关。除了这些来源于皮肤的疾病外，衰老和大多数的全身性疾病也能导致表皮形态和功能的改变。

总之，屏障的完整性是健康的标志（图2A）。已有多个对促进健康和维持屏障功能广泛有效的例子，而这些内部和外部的屏障渗透性也具有先天的致病性（表1）。