重大进展！儿童不明原因肝炎不一定是传染病

3重因素综合，或是诱因

全球多发、病因不明、发展迅速、重则危及性命的不明原因儿童急性肝炎，暴发近3个多月。科学界或终于找到解谜关键。

近日，来自英国苏格兰和伦敦的两项独立研究显示，这可能是多重因素作用下的结果。

一方面，患儿可能同时感染两种不同病毒。另一方面，患儿自身存在基因突变，这或使免疫系统“过度反应”，诱发重度肝炎。

同时，相关研究都排除了不明原因肝炎与新冠病毒有关的说法。

“所以这一疾病很可能本质是一种自身免疫病，而不是急性传染病。”微博大V，病毒、传染病学科学家@子陵在听歌在微博发表观点称。

或源于两种病毒协同作用

关于不明原因儿童急性肝炎的致病假说有很多。

最早被提出、拥趸最多的，是人腺病毒（hADV）感染理论，尤其是腺病毒41型。《新英格兰医学杂志》（NEJM）7月13日刊登两篇病例研究，称约90%的被调查患儿检出这一病毒。

对此，英国两项最新研究提出新的解释角度。

它们既发现了腺病毒感染的影响，还找到其他因素：在96%受访患儿的血液和肝组织中，检出高水平的腺相关病毒2型（AAV2）。对照组则几乎无人检出。

《科学》杂志分析，几乎每个人在10岁前后，都会感染AAV2。此后，病毒会在细胞中休眠，直到腺病毒或疱疹病毒等远亲病毒出现并激活它。这意味着，AAV2要在人体内作乱，需要其他病毒“助攻”、同时感染人体。

英国格拉斯哥大学找到“可能的帮凶”：86%患儿的血液或肝组织检出腺病毒（HAdV C/F），还有部分患儿检出疱疹病毒（HHV6B）。

无论是AAV2，还是腺病毒、疱疹病毒，都非新型病毒。格拉斯哥大学团队指出，若其假设正确，多国和地区在同一时间出现大量不明原因儿童肝炎，一定有其“特殊背景”。

“当前的情况是在新冠防疫措施放松后出现的。过去两年中，那些因戴口罩、保持社交距离而阻断的病毒传播，再度活跃起来。此外，近两年内，儿童被过度保护，鲜有机会接触到其他病原体，因此预存免疫力也会下降。这会导致更多儿童出现感染，或促进儿童肝炎病例增加。”美国生命科学网站STAT援引研究团队分析称。

研究作者之一、格拉斯哥大学病毒研究中心传染病专家艾玛・汤姆森（Emma Thomson）指出，这解释了为何不明原因儿童急性肝炎会在短期内集中发生，且不同国家和地区的患儿间没有交集。“放宽新冠防疫限制，意味着儿童可能会一次性接触诸多病毒，而不是逐渐接触到更多病毒。”

发现特殊基因型

此前，前述“腺病毒感染致病论”遭遇过不少挑战。

反对者认为，人腺病毒没那么大破坏力。它主要侵犯呼吸道，导致肝损伤、肝衰竭的病例极少见，且基本发生在免疫功能低下儿童中。

而3月至今的多国流行病学调查显示，不明原因肝炎病例更多发生在既往健康的婴幼儿中。

“有没有可能，肝脏损伤可能是病毒感染的后遗症？腺病毒并不是直接侵入肝细胞，而是通过引起免疫系统失调，间接损伤肝脏？”《新英格兰医学杂志》7月13日的文章曾提出这一假设。

英国两项最新研究对此做出解答。

格拉斯哥大学发现一个可能的遗传风险因素。在20例患儿中，有17人携带一种特殊的HLA基因型（DRB1*04:01）。

这是一种基因变异。有研究显示，携带这类基因型者更易在病毒感染后，产生“过度免疫反应”。

《科学》表示，这一基因突变在北欧人中尤为常见。11%的英国人是携带者，该国苏格兰地区的检出率或达15.6%。

英国是首个向世界卫生组织（WHO）报告不明原因儿童肝炎病例的国家。而该国的首批病例都出现在苏格兰地区。

前述两项英国研究尚未经同行评议。加拿大萨斯喀彻温大学病毒学家安吉拉・拉斯穆森（Angela Rasmussen）结合研究指出，不明原因儿童急性肝炎可能是“3要素结合的产物”，包括一种辅助病毒（如腺病毒）、AAV2和遗传易感性（特殊的HLA基因型）。

美国埃默里大学医学院儿科胃肠病学家索尔・卡尔潘（Saul Karpen）等人称，相关理论值得进一步研究，目前还不能定论。

安吉拉・拉斯穆森、索尔・卡尔潘都表示，这些研究只是极少数的病例和对照，可能是关联而非因果关系。

这对临床有什么影响？

据WHO报告，截至2022年7月8日，全球35个国家和地区累计报告1010例不明原因儿童急性肝炎，至少22例死亡。

中国暂无相关报告。但国内专家、学者一直在呼吁，高度关注其发展态势。

“前述研究对临床实践具有一定启示。如果出现病例，我们知道该从哪些角度寻找病因、对症治疗。”上海交通大学医学院附属新华医院感染科主治医师李华君告诉“医学界”。

李华君擅长并主要接诊各种儿童感染性疾病。他指出，导致儿童急性肝炎的原因有很多。从感染性因素看，甲、乙、丙、丁、戊型嗜肝病毒感染并非主要因素。腺病毒、肠道病毒、巨细胞病毒、呼吸道合胞病毒、EB病毒等感染诱发，更多见。

李华君称，病因不明时，治疗会略显被动。

比如，因炎症导致肝功能损伤，可以使用抗炎药物。如果出现肝功能衰竭，就要考虑肝移植。WHO数据显示，全球有46名相关患儿需要肝移植。

“确认诱因后，就可以从源头想办法预防。”李华君举例称，包括避免儿童接触特定病毒等。

参考资料：

[1]Adeno-associated virus 2 infection in children with non-A-E hepatitis.medRxiv

[2]GENOMIC INVESTIGATIONS OF ACUTE HEPATITIS OF UNKNOWN AETIOLOGY IN CHILDREN.medRxiv

[3]New studies offer theory on cause of unusual hepatitis cases in kids.STAT

[4]Mystery hepatitis cases in kids linked to unexpected viral suspect.Science.doi:10.1126/science.ade1120

[5]不明原因儿童严重急性肝炎诊断和治疗专家建议.中华儿科杂志.DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220510-00435.

来源：医学界

责编：郑华菊

校对：臧恒佳