Cell Stem Cell：科学家揭示人类阿尔兹海默病发生的新型关键机制

小胶质细胞对于大脑的发育和阿尔兹海默病的发病至关重要。近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Type-I-interferon signaling drives microglial dysfunction and senescence in human iPSC models of Down syndrome and Alzheimer's disease”的研究报告中，来自美国罗格斯大学等机构的科学家们通过研究揭示了与阿尔兹海默病相关的破坏性蛋白是如何攻击人类大脑细胞并破坏周围组织的。

在对小鼠大脑中生长的人类脑细胞进行首个此类研究中，研究人员发现了一种关键的机制，其或能作为一种潜在的疾病治疗性靶点，目前这类疾病困扰着全球数百万人的健康，且没有治愈手段。这项研究中，研究人员进行了相关实验，即将人类大脑免疫细胞注射到培育的免疫缺陷小鼠的大脑中，随后创建了人鼠嵌合体，随后他们详细描述了被称之为小胶质细胞的特殊大脑免疫细胞在接触tau蛋白时所发生的情况，这些破坏性的物质被认为参与到了阿尔兹海默病和其它多种人类大脑疾病中。

研究者Peng Jiang说道，这项研究中，我们利用新开发的嵌合体小鼠大脑模型进行研究，其中人类细胞被注射到小鼠大脑中并能生长、发育且能成熟并具有适当的功能，这或许就位调查人类大脑中的小胶质细胞的作用以及阿尔兹海默病和人类唐氏综合征患者所出现的认知损伤提供了新的线索，唐氏综合征是一种具有高风险阿尔兹海默病的人类遗传性疾病。通过研究人鼠大脑嵌合体的过程，科学家们就能见证并分析（通过对不同阶段所提取的样本）截止到目前为止在很大程度上难以捉摸的细胞大脑攻击。

科学家揭示人类阿尔兹海默病发生的新型关键机制。

图片来源：Cell Stem Cell (2022). DOI: 10.1016/j.stem.2022.06.007

在尸检样本中，科学家们分析了已故阿尔兹海默病患者的大脑，并分析了tau蛋白残基、细胞改变以及其它可能性的致病性因素，人鼠大脑嵌合体也能帮助研究人员在实际的退化过程中提取并观察人类细胞的特性。这项研究中的小鼠被特殊培育具有免疫缺陷特性，以便其能够接受所移植的人类细胞且不会因正常的免疫反应而出现排斥反应，这种免疫缺陷小鼠能被注射人类小胶质细胞，随后还会被注射与大脑疾病发生相关的tau蛋白。当大脑出问题时，小胶质细胞被认为是第一批反应细胞之一，因此研究人员所观察到的改变是非常重要的，此外，通过遗传学分析，研究人员还发现，参与干扰素信号的基因或许在攻击期间会被开启表达，这或许就揭示了未来治疗的一个重要的目标领域。

综上，本文研究结果提供了体内证据表明，人类小胶质细胞或能通过表现出萎缩的表型来对病理性的tau蛋白产生反应，而且靶向作用IFNARs或许能改善唐氏综合征患者的小胶质细胞功能并预防机体衰老。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Mengmeng Jin,Ranjie Xu,Le Wang，et al. Type-I-interferon signaling drives microglial dysfunction and senescence in human iPSC models of Down syndrome and Alzheimer's disease, Cell Stem Cell (2022). DOI: 10.1016/j.stem.2022.06.007