Cancer Cell：癌细胞或能通过制造特殊形式的胶原蛋白来抵御宿主机体的免疫反应

近日，一篇发表在国际杂志Cancer Cell上题为“Oncogenic collagen I homotrimers from cancer cells bind to α3β1 integrin and impact tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer”的研究报告中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症研究中心等机构的科学家们通过研究发现，癌细胞或能产生少量自身形式的胶原蛋白，从而就能创造一种特殊的细胞外基质来影响肿瘤的微生物组并保护其抵御宿主机体的免疫反应。这种异常的胶原蛋白结构或许与人类机体中制造的正常胶原蛋白有着根本上的不同，这或许就有望为开发治疗性策略提供一种高度特异性的靶点，相关研究结果也为理解成纤维细胞和癌细胞所制造的胶原蛋白所扮演的特殊角色提供了新的思路和研究基础。

癌细胞或能通过制造特殊形式的胶原蛋白来抵御宿主机体的免疫反应。

图片来源：Cancer Cell (2022). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.06.011

研究者Kalluri说道，癌细胞能制造一种非典型的胶原蛋白从而创造自身的保护性细胞外基质，这样就能帮助癌细胞增殖并增强其生存且抵抗T细胞的能力，同时还能以一种帮助癌细胞的方式来改变肿瘤中的微生物组，揭开并理解这种独特的适应性或能帮助科学家们开发更多特殊疗法来抵御这些影响效应。I型胶原蛋白是机体中最丰富的蛋白质，其是由成纤维细胞所产生，主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中；此前，肿瘤中的胶原蛋白被认为能促进癌症的发生，但本文研究结果表明，其或许在抑制胰腺癌进展方面扮演着保护性的角色。在正常形式下，胶原蛋白是由两条α1链和一条α2链组成异源三聚体，其能作为细胞外基质的一部分组成一种三螺旋结构，然而，当对人类胰腺癌细胞系进行研究时，研究者发现，细胞或许仅能表达α1基因（COL1a1），而成纤维细胞则能同时表达两种基因，进一步分析结果表明，癌细胞或能通过表观遗传学超甲基化修饰来沉默α2基因（COL1a2），从而导致由三条α1链组成的癌症特异性胶原蛋白同系物的产生。

为了调查这一观察结果的现实效果，研究人员创建了仅在癌细胞中敲除COL1a1的胰腺癌小鼠模型，癌症特异性同源三聚体的缺失或能降低癌细胞的增殖并对肿瘤的微生物组进行重编程，这或许就会导致出现较低的免疫抑制，而这与T细胞的浸润水平增加以及癌细胞的消除直接相关。此外，这些基因敲除小鼠对抗PD-1免疫疗法或许反应更好，这就表明，靶向作用癌症特异性胶原蛋白或许能增强机体的抗肿瘤免疫反应。这一研究发现阐明了小鼠模型的重要性，因为只有当研究人员注意到小鼠模型存活率的差异时，他们才能发现这种异常胶原蛋白突变体的存在，且其是由癌细胞专门产生的，由于其生成量相比正常胶原蛋白而言来说非常少，如果没有特殊工具对其进行区分的话，同源三聚体或许就不会被发现。

考虑到肠道和肿瘤微生物组与机体免疫反应之间的关联，研究人员还分析了小鼠模型机体中的微生物组，有意思的是，癌症特异性胶原蛋白的缺失就会改变肿瘤内细菌群落的组成，同时也会导致骨髓衍生的抑制性细胞（MDSCs）的减少以及T细胞的增加，并能促进有利的生存结局。利用抗生素干扰微生物组或许就能逆转这些效应，这或许就表明，癌症特异性的胶原蛋白会通过增强促肿瘤效应的微生物组来促进癌症进展，而这就是细胞外基质直接影响肿瘤微生物组的早期证据，这或许有助于研究人员理解癌细胞如何发展出抵御免疫反应的适应性。

图片来源：https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00275-6

进一步调查揭示了这些研究发现背后的部分机制，结果表明，癌症特异性胶原蛋白的缺失会增加吸引T细胞的CXCL16的水平，并能降低吸引MDSCs的CXCL5的表达，胶原蛋白同源三聚体的缺失也会增加基质中正常成纤维细胞胶原蛋白的水平，正如Kalluri实验室此前发现的那样，其能抑制肿瘤的进展，相关研究结果或许提供了额外的证据表明，癌症所产生的同源三聚体会影响改变肿瘤免疫特性的信号通路。研究人员还发现，异常的胶原蛋白还能通过与称之为整合素α3的表面蛋白相结合来上调与癌细胞增殖相关的信号通路，的确，在体内抑制整合素α3会增加T细胞的浸润并延长患者的生存期，这就突出了这种相互作用或许能作为开发潜在治疗性手段的一种特异性的靶点。

研究者Kalluri说道，正常人体内并没有其它细胞来制造这种独特的胶原蛋白，因此其就为开发高度特异性的疗法来改善患者对疗法的反应提供了巨大的潜力，在很多层面上，这或许就是一种基本的研究发现，同时也为基础科学如何揭开重要的研究发现提供了一个典型的例子，并有望为开发新型疗法治疗癌症患者提供新的思路。目前的研究中，研究人员重点分析了胰腺癌，他们表示，胶原蛋白同源三聚体同样也存在于其它癌症类型中，包括肺癌和结肠癌等，这或许就提示一种可能的统一性原则，对于新型癌症疗法的开发具有非常广泛的影响。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Yang Chen，Sujuan Yang，Jena Tavormina, et al.An oncogenic collagen I homotrimer from cancer cells binds to α3β1 integrin and impacts tumor microbiome and immunity to promote pancreatic cancer, Cancer Cell (2022). DOI: 10.1016/j.ccell.2022.06.011