PNAS：科学家有望开发出阻断人类拉沙病毒感染的新型疗法

拉沙热（Lassa fever）是一种在西非地区非常常见的病毒性疾病，尽管在严重病例中其死亡率为15%，但在孕妇中的死亡率高达90%，而且拉沙热还会导致四分之一患者失聪，目前并没有疫苗或抗病毒药物来帮助预防拉沙热。近日，一篇发表在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上题为“Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals”的研究报告中，来自La Jolla免疫研究所等机构的科学家们通过研究揭示了拉沙病毒（Lassa virus）在人类宿主机体中复制的分子机制。

文章中，研究者揭示了一种关键的拉沙病毒蛋白（聚合酶）如何通过操控人类宿主机体的细胞蛋白来驱动感染的发生，相关研究结果或有望帮助开发新型疗法来靶向作用这种相互作用从而治疗拉沙热患者。研究者Jingru Fang说道，目前没有专门针对拉沙病毒的抗病毒药物，这就是为何对于研究人员而言识别出该病毒的潜在可药物作用靶点来抵御病毒感染非常重要的原因了。

拉沙病毒仅能编码四种病毒蛋白，其中名为聚合酶的特殊蛋白能指导病毒基因组的复制及基因表达过程，从而产生病毒需要扩散到新宿主细胞中所需的材料，如果能找到阻断病毒聚合酶的药物或许就能阻断拉沙病毒的感染。随后研究人员通力合作开始搜索能扮演拉沙病毒聚合酶伴侣的宿主细胞蛋白。研究者Fang及其同事对拉沙病毒聚合酶进行了工程化改造来使其携带酶标签，其能利用一种特殊的化学手柄标记到聚合酶相互作用的宿主蛋白上，随后研究者将这些携带化学手柄的宿主蛋白“捞”起来，并利用质谱技术识别能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。

科学家有望开发出阻断人类拉沙病毒感染的新型疗法。

图片来源：CDC/C.S. Goldsmith

这就好像定义了拉沙病毒的聚合酶社交网络，从而就能帮助研究人员寻找其合作伙伴了，研究人员利用活的拉沙病毒进行了功能性的筛查，结果发现，其中一种宿主蛋白对于拉沙病毒的感染非常重要，在42个能与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白中，研究人员重点关注了一个可药物靶向作用的靶点，即GSPT1，其与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的关联，其能促进拉沙病毒的感染。这项研究中，研究人员首次揭示了拉沙病毒聚合酶和宿主细胞蛋白之间的分子交联作用，然而，这也是有史以来科学家们第二次将宿主蛋白GSPT1与病毒感染关联起来的研究，此前在Cell Reports杂志上发表的一篇研究报告中，研究人员发现，在埃博拉病毒感染过程中，病毒的聚合酶能拦截宿主机体的GSPT1蛋白。

如果研究人员能找到一种方法来干扰GSPT1和拉沙病毒聚合酶之间的关联，或者如果能简单地移除GSPT1蛋白，那么或许就有望阻断拉沙病毒的感染。让研究人员惊讶的是，他们关注了一种名为CC-90009的候选药物，其能破坏GSPT1蛋白，目前在临床试验中其正在被作为一种癌症疗法进行相关测试。为了观察是否其能重新定向当前的GSPT1抑制剂来抵御拉沙病毒感染，研究人员在高级别实验室中将CC-90009加入到拉沙病毒感染的人类活细胞中，结果发现，CC-90009疗法能明显抑制拉沙病毒的生长且并不会出现明显的细胞毒性作用。

研究者表示，这种相同的小分子药物作为埃博拉病毒感染的疗法或许是可行的，而且CC-90009还能在埃博拉病毒感染的后期时间点降低病毒的滴度；研究者Fang说道，将这一研究发现转化为治疗干预措施或许仍然需要时间，目前研究人员需要证实CC-90009能抑制病毒感染动物模型中拉沙病毒和埃博拉病毒的复制，但至少他们已经有了一个起点了。综上，本文研究结果揭示了近乎蛋白质组学技术来阐明并描述尚未定义的宿主-病原体之间相互作用组的可行性，这或许就为揭示新的生物学以及寻找新型靶点来开发抵御高致病性RNA病毒感染的抗病毒制制剂。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Jingru Fang et al, Proximity interactome analysis of Lassa polymerase reveals eRF3a/GSPT1 as a druggable target for host-directed antivirals, Proceedings of the National Academy of Sciences(2022). DOI: 10.1073/pnas.2201208119

Jingru Fang et al, Functional interactomes of the Ebola virus polymerase identified by proximity proteomics in the context of viral replication, Cell Reports (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.110544