《细胞・代谢》：Aβ到底是如何损害认知的？

*仅供医学专业人士阅读参考

说起阿尔茨海默病（AD），那真是一个“谜”。

阿尔茨海默病是怎么来的？阿尔茨海默病怎么发展？阿尔茨海默病怎么治疗？这些问题，以我们现在的了解，还没法完全回答。

而阿尔茨海默病病因的最有力怀疑对象，β淀粉样蛋白（Aβ），也在近年新药屡屡失败的阴影下，逐渐蒙上了一个问号。

别说Aβ到底是不是阿尔茨海默病的核心病因了，就连它到底是怎么损伤大脑、导致认知障碍，都还说不清呢！

近期发表在《细胞代谢》上的一篇论文[1]，或许部分解答了这个问题。科学家们发现，在Aβ存在的情况下，负责清除废物蛋白的星形胶质细胞尿素代谢会产生改变，导致有毒副产物增加、影响神经元功能。

好消息是，科学家们也发现了这个过程中的关键酶ODC1，抑制它能够有效减少有毒分子、恢复模式小鼠的记忆功能、乃至减少Aβ沉淀！

我们都知道，阿尔茨海默病最主要的病理特征就是Aβ沉积和tau蛋白缠结，除此之外，也经常能够观察到胶质细胞的形态学变化，尤其是被认为具有吞噬和清除Aβ斑块功能的星形胶质细胞。

在损伤或生物毒性的条件下，星形胶质细胞会变得肥大，这会出现在Aβ及tau蛋白诱导的神经元功能障碍之前，因此还被认为是阿尔茨海默病的早发性标志物。

在这个阶段，星形胶质细胞不仅形状产生了变化，在基因表达、代谢功能上也变得不同。有研究发现，反应性星形胶质细胞会产生异常水平的神经递质γ-氨基丁酸（GABA）；同时，这条代谢通路的副产物氨和过氧化氢都具有生物毒性[2]。这些的共同作用可能导致了阿尔茨海默病中的神经退行性病变和记忆障碍。

GABA是腐胺（putrescine）降解的产物，那么额外的腐胺，又是从哪来的呢？

要解决这个问题，咱们要稍稍“走进化学”一下。腐胺两种主要前体物质精氨酸（arginine）和鸟氨酸（ornithine）是尿素循环的主要组成部分。

尿素循环

尿素循环最初是在肝脏中发现的，简单来说，这就是一个将有毒的代谢物氨转化为低毒的尿素的过程。有意思的是，不仅在肝脏，在人类阿尔茨海默病患者的大脑中，也存在着类似浓度的尿素。

这不由得让人怀疑，尿素循环是否也在阿尔茨海默病的发展中占有一席之地。

于是研究者们对星形胶质细胞中尿素循环涉及的各种酶进行了一波分析，结果可有意思了。

星形胶质细胞中的尿素循环

鉴于化学名词太多，咱们简单概括一下。在正常的生理状态下，星形胶质细胞中的尿素代谢基本是单线进程，但是在与Aβ共培养的情况下，一些酶表达水平升高，尿素代谢成了“环线”，而鸟氨酸则更倾向于在鸟氨酸脱羧酶1（ODC1）的作用下转化为腐胺了。

研究者们还分析了阿尔茨海默病死亡患者的大脑样本，发现相对健康对照，他们脑内海马星形胶质细胞的鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）、精氨酸酶1（ARG1）和ODC1水平的确更高。

这些酶水平变化带来的影响就是，星形胶质细胞中尿素循环的各种底物、产物、副产物，在Aβ存在的条件下，统统产量“大跃进”了。

还记得都有啥吗？腐胺啊，那个产生GABA和氨、过氧化氢的腐胺啊！

但是转念一想，拿捏住了尿素循环，搞定下游这些打手，也是分分钟的事儿啊。

考虑到对OTC下手可能反而会导致腐胺水平升高，研究者们只选择了ARG1和ODC1进行实验。结果显示用基因手段或药理学手段抑制ARG1和ODC1，都能降低腐胺水平、改善过量GABA导致的神经元活动异常。

抑制ARG1和ODC1能够降低腐胺水平

抑制ARG1和ODC1能够改善神经元活动异常

研究者们还在阿尔茨海默病模式小鼠APP/PS1中进行了认知实验，发现抑制ARG1和ODC1能够改善小鼠的认知障碍。在Y字迷宫和被动回避测试（PAT）两项实验，分别证实了小鼠的短期记忆和长期记忆能力的改善。

PAT实验结果

这个实验还有意外之喜。研究者们发现，抑制ODC1的APP/PS1小鼠，脑内的Aβ沉淀竟然变少了！

抑制ODC1，Aβ沉淀显著减少

研究者们又分析了一番Aβ前体蛋白（APP）裂解相关的一批基因，发现与Aβ形成有关的β分泌酶、γ分泌酶相关的几个基因，在Aβ处理的星形胶质细胞中是表达上调的。

但是也不知道为啥，抑制了ODC1之后， 这些改变就没了，而和正常的非淀粉样蛋白形成有关的α分泌酶表达增加了。

这可真是太神奇了。

对了，ODC1抑制剂也是有现成的药啊，二氟甲基鸟氨酸（DFMO），我一搜，还是种貌似安全性不错的在研抗癌药呢。

APP水解的两个过程

抑制ODC1，说它是一举三得不为过吧，能从源头转换Aβ的产生，能恢复清除Aβ的正常尿素循环，还能减少GABA和有毒副产物来减少神经退行性病变。

看来，阿尔茨海默病的新药大军，又要多一员猛将啦。

参考资料：

[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00193-0

[2]Polis B.Karasik D.Samson A.O.Alzheimer’s disease as a chronic maladaptive polyamine stress response.Aging (Albany, NY). 2021; 13: 10770-10795

[3]Xu J.S.Begley P.Church S.J.Patassini S.Hollywood K.A.Jüllig M.Curtis M.A.Waldvogel H.J.Faull R.L.M.Unwin R.D.Cooper G.J.S.Graded perturbations of metabolism in multiple regions of human brain in Alzheimer’s disease: snapshot of a pervasive metabolic disorder.Biochim. Biophys. Acta. 2016; 1862: 1084-1092

本文作者丨代丝雨