国产新冠口服药首个申报上市：超10家布局为何还没有产品获批？

来源丨21新健康（Healthnews21）原创作品

作者/季媛媛

编辑/徐 旭

图片/图 虫

随着新冠疫情持续反复，使得新冠治疗药物研发仍是当前医药行业聚焦的重点。

作为全球新冠口服药物研发的重要力量，中国企业正在加速冲刺。7月15日，河南真实生物科技有限公司（以下简称“真实生物”）宣布，近日已正式向国家药品监督管理局提交阿兹夫定治疗新型冠状病毒适应症的上市申请。这也意味着阿兹夫定有望成为我国首个具有完全自主知识产权的口服抗新冠药物。7月18日，科兴制药发布公告，全资子公司深圳科兴药业与深圳安泰维生物医药有限公司合作开发的新冠小分子口服药SHEN26胶囊，获国家药监局批准开展临床试验。

此外，据7月18日消息，开拓药业近日于预印版期刊bioRxiv在线发表了研究论文，揭示普克鲁胺(GT0918)对重症新冠患者的作用机制。该论文表明，普克鲁胺可以发挥抗炎作用，降低急性肺损伤。结合开拓药业此前发布的针对轻中症新冠患者的全球多中心III期临床试验数据，普克鲁胺不仅对轻中症新冠患者有效，也是重症新冠患者的有效治疗药物。

截至目前，全球超20款新冠口服药在研，其中国内有10余款。国内尚未有自主研发的新冠口服药获批上市，除真实生物的阿兹夫定、君实生物的VV116以及开拓药业的普克鲁胺有机会冲击“国产首个获批新冠口服药”外，其它企业目前主要还在一二期临床试验阶段。

对此，有分析师指出，从目前形势来看，新冠药物将大概率只会达到类似达菲之于流感的作用，可以减轻症状及致死率，但不可能100%根治和灭绝新冠。

“但与此同时也需要注意，国内新冠口服药布局者研发仍面临着巨大挑战。这个挑战在于：首先，新冠肺炎这一疾病并不是稳定的疾病，造成疾病的起因始终在变化，未来也不知道是不是还有很多变异病毒产生；其次，患者背景也在不断的变化，由于患者打疫苗的情况不一样，所以被测试的患者之间具有很多混杂的因素。也正是因为这是一种不断改变的疾病，不断在改变的测试患者，给药物的研发带来了很多挑战。”上述分析师说。

国内新冠口服药研发挑战大

从目前全球真实世界的情况来看，单纯期望通过疫苗完成群体免疫从而隔绝新冠病毒，已经不太可能实现。

如此，业内人士将希望更多的寄予在新冠治疗药物上，但传统小分子药物研发周期长、难度大，因此要想在短时间内实现新冠口服药的研发突破仍是挑战重重。因此，市场对于研发中的国产新冠口服药充满期待同时也怀有疑虑。

近日，有投资者提问称，在某券商组织的新冠药阿兹夫定电话会议里有提到君实生物VV116提交了两次技术审评没通过的原因，是否属实？7月14日，君实生物公开回应称，上述情况不属实。根据VV116临床前研究结果，已发表于Acta Pharmacologica Sinica的三项一期临床结果，以及公司公告的VV116头对头Paxlovid三期临床结果，VV116在小鼠模型中未发现胃肠道毒性，在早期人体试验临床显示出令人满意的安全性和耐受性，在头对头三期研究中整体不良事件发生率低于Paxlovid，安全性良好。此外，头对头三期临床研究方案经与监管部门沟通后开展。

此前6月1日，面对“新冠口服药VV116因药效不达标无法上市”传闻，君实生物就在第一时间在投资者互动平台表示，该消息不属实。

此外，市场对于真实生物阿兹夫定Ⅲ期临床试验结果并不满意。根据临床试验结果，阿兹夫定片可以显著缩短中度的新型冠状病毒感染肺炎患者症状改善时间，提高临床症状改善的患者比例，达到临床优效结果。首次给药后第7天临床症状改善的受试者比例阿兹夫定组40.43%，安慰剂组10.87%（P值

有分析师对21世纪经济报道记者指出，真实生物阿兹夫定能够透过细胞膜在细胞内磷酸活化，这是该药独有的机制，这也使得大家对这款药物的有效性报以最大的期望。但是从临床试验结果来看，药效也并不是想象中那么好。此外，安全性方面也缺乏明确的相关数据支撑。

这也使得在真实生物阿兹夫定临床试验结果发布后，与真实生物建立商业合作的新华制药、华润双鹤、奥翔药业、拓新药业等企业股价却纷纷下跌，截至当天（7月15日）收盘，新华制药跌幅超5%，华润双鹤、奥翔药业则跌停，拓新药业（创业板）跌幅超10%。

“从现有的数据来看，早期就是要防病毒扩增，相较之下，开拓药业的普克鲁胺在药机理上面是很有效的，它堵住了病毒入侵宿主的通道。到了重症实际上就是要防各种炎症，尤其是细胞因子风暴，所以重症阶段可能那些单抗是有效。而阿兹夫定这款药就是不让RNA病毒扩增，必然会带来一定的副作用，安全性尤其需要关注。”该分析师强调。

此前华兴证券研究所负责人、医药行业首席分析师赵冰在接受21世纪经济报道记者采访时表示，新冠抗病毒治疗药物未来市场将类似流感治疗药物市场，在于能否抢占OTC渠道。而布局OTC渠道的前提是药物安全性必须较高。这也将成为新冠口服药良性发展的重要前提，即药物足够安全。

“目前市场都在等待相关药物具体临床数据的公布，而作为‘老药新用’其最大优势在于安全性较为可靠，但是有效性、尤其是对新冠轻症患者有效性还需要观察，而相关药物一旦满足上市条件，其后续的市场规模均十分可观。”赵冰说。换言之，新冠口服药要想得到市场的青睐，安全性、有效性缺一不可。

国产新冠口服药研发布局全面

根据致同咨询报告，全球获批上市新冠治疗药物已逾10款，例如，对于美国非住院高风险患者的治疗，目前已有口服抗病毒药Paxlovid（辉瑞）、中和抗体Sotrovimab（Vir）、静脉注射抗病毒药Remdesivir（吉利德）、口服抗病毒药Monupiravir（默沙东）等获优先推荐使用。国内亦已批准辉瑞Paxlovid及腾盛博药中和抗体组合药物。

具体来看，中和抗体疗法在病毒不断变异下逐渐乏力，小分子口服药物优势显著。一方面，从病毒结构来看，新冠病毒的刺突蛋白能够与宿主细胞的受体结合并介导病毒入侵，以中和抗体为代表的生物药正是以刺突蛋白为靶点进行攻击，阻止病毒入侵细胞。然而病毒在自然选择的压力下不断变异进化，形成各种不同的刺突蛋白，并产生更多的位点用于和宿主细胞表面的受体结合，导致现有的中和抗体药物和疫苗对病毒入侵的抵抗效果逐渐变差。

不过，另一方面，相较之下，小分子口服药物优势明显，包括靶点高度保守，不易发生耐药性突变；给药方式简单，患者顺应性强；产能限制少，成本相对中和抗体等大分子药较低；储存和运输条件易满足，普及性强等。因此，小分子药物有巨大的应用前景和商业价值，成为新冠治疗的关键手段。

目前，全球抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类，一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点；另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点就更多了，如3CLPro，RdRp等。

其中，口服RdRp抑制剂主要以默沙东的Molnupiravir为代表。而全球市场上共有9个在研的新冠口服RdRp抑制剂中1个已经上市，3个处于三期临床阶段。其中，真实生物的阿兹夫定和君实生物的VV116是国内研发进度最快。

而3CL蛋白酶抑制剂主要以辉瑞的Paxlovid为代表。全球市场共有7个口服药物在临床阶段。盐野义制药的S-217622的2/3期临床结果显示可以显著降低病毒载量，已经在日本递交NDA。这一靶点同样吸引我国众多药企布局，包括进入临床试验阶段的前沿生物、众生药业、先声药业等。

在这两个成功的靶点机制外，国内还有雄激素受体（AR）拮抗剂这个作用机制，其中代表就是开拓药业的普克鲁胺。

此前，开拓药业童友之在一场行业研讨会上表示，随着奥密克戎变异株传染性加剧，国内患者开始增加。对小分子口服药的需求也在不断增加，整个新冠口服药的重视程度和各个厂家开发的速度也在不断加快。总体来说，新冠口服药可以帮助患者在防御新冠的各个方面进行一个完整的布局。我国确实急需要有自主知识产权的并且有非常好的安全性和有效性的新冠口服药。

从目前的进展来看，国产新冠口服药有望年内获得上市批准。