权威研究：Omicron 感染对免疫力的增强效果不佳

Science杂志最近刊登了帝国理工、玛丽女王大学等的一篇论文：B.1.1.529(Omicron) 的免疫增强取决于之前的 SARS-CoV-2 暴露情况。这个研究说了些什么呢？

这篇论文 有些结果，似乎与以前的研究结果有些不太一样，下面说点自己的理解

原来认为感染后再打疫苗比没感染的人效果更好，这篇研究发现似乎没感染的人打疫苗对奥密克戎的防御效果最好；

而削弱最明显的是感染了原始毒株的人，作者的结论是：以往的原始毒株感染消除了T细胞识别和对B.1.1.529感染的交叉反应中和免疫增强。

感觉像之前感染产生的免疫反应变成了本轮疫情的助推手，并不是保护力。作者把这现象称之为混合免疫阻尼（hybrid immune damping）。

这其实给了我们一个警醒：新冠病毒与人体的相互适应也许还有很长一段路要走。

不过感染后免疫增强的效应，在Omicron内部还是继续适用的，比如BA.1感染后，对 BA.4 和 BA.5 感染的免疫能力是增强的。

也就是打了疫苗且感染BA.1的人，对 BA.4 和 BA.5 感染的保护效果是更好的。

后面是对关键结果进行的翻译。

接种三针辉瑞疫苗后

以下均是对接种了3针辉瑞疫苗的志愿者的分析。

B细胞/抗体

研究人员将研究志愿者按照没有感染过、以前感染过原始毒株（Wuhan Hu-1）、B.1.1.7 (Alpha)或B.1.617.2 (Delta)进行分层。

结果表明，与没有感染的人相比，感染原始毒株组对B.1.351 (Beta)、P.1 (Gamma)和B.1.1.529 (Omicron)的抗受体结合域（RBD）抗体滴度显著降低。

感染过原始毒株、B.1.1.7 (Alpha)组对原始毒株、B.1.1.7 (Alpha)和B.1.617.2 (Delta)表现出更强的中和抗体（nAb）反应。

然而，与其他 VOC 相比，针对 B.1.1.529 (Omicron) 的交叉反应性 S1 RBD IgG 抗体和 nAb IC50 显著降低，无论之前的 SARS-CoV-2 感染史如何。（见上面两个图）。

与第二剂疫苗后 20-21 周相比，第三次疫苗接种后 2-3 周，针对原始毒株、B.1.617.2 (Delta) 和 B.1.1.529 (Omicron) S1 蛋白的记忆 B 细胞 (MBC) 频率增强。

无论感染史如何，针对原始毒株和 B.1.617.2 (Delta) S1 的 MBC 频率相似，但在第三剂疫苗接种后 2-3 周和第二次注射后的20-21周针对 B.1.1.529 (Omicron) S1 的 MBC 频率显著降低。

单说第三针后的数据：

在未感染组，针对B.1.1.529 (Omicron) S1 的 MBC 频率相对于原始毒株下降了2倍；在感染了原始毒株组，针对B.1.1.529 (Omicron) S1 的 MBC 频率相对于原始毒株下降了2.4倍；在B.1.1.7 感染组，为1.9倍；在B.1.617.2 感染组，为2.9倍。

T细胞

总的来说，超过一半的人(27/50)对S1 B.1.1.529 (Omicron)蛋白无T细胞应答，而与祖先武汉沪-1 S1蛋白无T细胞应答相比，8%的人(4/50)对其无T细胞应答。

与原始毒株的S1 蛋白相比，未感染组（蓝色）针对 B.1.1.529 (Omicron) S1 的 T 细胞反应 (SFC) 几何平均值的减少17.3倍，感染原始毒株组（红色）减少7.7倍，先前感染B.1.1.7 (Alpha)的(绿色)减少8.5倍，先前感染B.1.617.2 (Delta)的(紫色) 减少19倍

为了研究T细胞对VOC序列突变的识别，我们使用了一个专门设计的涵盖所有B.1.1.529 (Omicron) S1和S2刺突突变的肽池，以及一个包含原始毒株等值序列的匹配池。这两个池可以认为是各自分别代表所有的奥密克戎毒株和所有的原始毒株。

结果发现，T细胞对B.1.1.529 (Omicron)肽池的反应比原始毒株池降低，而与以前的感染史无关：

在未感染组，T细胞对b.a 1.1.529 (Omicron)肽池的反应比相同的原始毒株肽池减少2.7倍(蓝色)；在感染了原始毒株组，下降了4.6倍（红色）；在B.1.1.7 感染组，为2.7倍（绿色）；在B.1.617.2 感染组，为3.8倍（紫色）。

T细胞和nAb对B.1.1.529 (Omicron)的反应不一致，大多数(20/27)对B.1.1.529 (Omicron) S1无T细胞反应的研究对象在IC50 >195下产生了交叉反应性中和抗体。

感染omicron之后

在接种完第三针后14周发生了omicron突破感染，研究人员将发生突破感染的研究对象，与「没有被感染」和「感染了原始毒株，但是没有感染Omicron」的研究对象进行对比。

B细胞/抗体

感染过原始毒株又感染了Omicron毒株的人，与N抗体结合度最高。

此前没有感染且接种了三针的研究对象在B.1.1.5129 (Omicron)波感染后，对所有VOC和B.1.1.529 (Omicron)本身的交叉反应抗体结合反应显著增加：S1 RBD（图C）、全刺突（图D）和nAb IC50（图E）。

然而，与原始毒株相比，抗体结合和nAb对B.1.1.529 (Omicron)本身的IC50减弱，S1 RBD 结合降低 4.5 倍，对 B.1.1.529 的 nAb IC50 降低 10.1 倍。

因此，在B.1.1.529 (Omicron)波期间的感染对所有VOC产生了强大的交叉反应性抗体免疫，但对B.1.1.529 (Omicron)本身的免疫效果较差。

之前未被感染且本轮也未感染奥密克戎的人，在第三次接种14周后对B.1.1.529 (Omicron)没有nAb IC50应答，表明nAb IC50在第三次注射后迅速下降，从2-3周的平均值1400降至14周的0。

之前感染了原始毒株且本轮感染了B.1.1.529 (Omicron)的人，对B.1.1.529 (Omicron)或任何其他VOC，交叉反应性S1 RBD(图C)或全刺突(图D)抗体结合或活病毒nAb IC50(图E)均无增加，尽管N抗体反应较高(见上)。

因此，如果你之前没有感染过新冠，那么接种三针疫苗后，B.1.1.529 (Omicron)感染可以增强nAb对B.1.1.529 (Omicron)自身和其他VOC的结合和反应；但是如果之前感染过原始毒株，那么这种增强就不存在了。

之前武汉Hu-1感染的免疫印迹完全消除了任何增强的nAb对B.1.1.529 (Omicron)和其他VOC的反应。

之前没有感染，而这一轮感染了B.1.1.529 (Omicron)的人可以发现针原始毒株、B.1.617.2 (Delta)和B.1.1.529 (Omicron) S1和RBD蛋白的MBC频率增加了。同样之前感染了原始毒株的，MBC就没有增加了。

综上所述，B.1.1.529 (Omicron)对三剂接种未感染的研究对象的所有VOC的抗体反应增强，但对之前感染原始毒株的研究对象抗体反应没有增强，对B.1.1.529 (Omicron)本身的抗体反应较少。

T细胞

在第三剂（9/10，90%）三联疫苗接种后 14 周，以前未感染过的研究对象未显示针对 B.1.1.529（Omicron）S1 蛋白的交叉反应性 T 细胞免疫。

与原始毒株 S1蛋白和B.1.617.2 (Delta) S1蛋白相比，此前未感染的人的T细胞对B.1.1.529 (Omicron) S1蛋白的应答显著降低。

Wuhan Hu-1, B.1.617.2 (Delta)和B.1.1.529 (Omicron) S1蛋白的几何平均值（GMT）分别为57、50和6 SFC

既往感染对omicron感染后T细胞、B细胞免疫反应的影响

在原始毒株感染或B.1.1.7 (Alpha)感染后16-18周，未接种的HCW未检测到针对B.1.1.529 (Omicron)的S1 RBD结合抗体。

与没有感染的人无法检测到相比，感染后的人接种1针疫苗后，B.1.1.529 (Omicron) S1 RBD结合抗体显著增加。这种增加，先前感染原始毒株的人比感染B.1.1.7 (Alpha) 的明显。

之前没感染、感染原始毒株、感染B.1.1.7 (Alpha) 的人，在两剂疫苗接种两到三周后，S1 RBD B.1.1.529 (Omicron)结合抗体水平上升。

然而，在第二次接种后20-21周，B.1.1.529 (Omicron) RBD 中和抗体减弱，几乎所有(19/21)在B.1.1.7 (Alpha)波感染的研究对象不再显示可检测的B.1.1.529 (Omicron) RBD交叉反应抗体。这与感染原始毒株的研究对象不同，后者对B.1.1.529 (Omicron) RBD的交叉保护性抗体反应明显更高。

接种完第三针，无论之前是否感染，针对B.1.1.529 (Omicron) RBD的中和抗体水平又恢复了。

在第3次接种疫苗14周后之前没有感染但在B.1.1.529 (Omicron)波期间感染的研究对象，其 B.1.1.529 (Omicron) S1蛋白RBD结合反应增加。但是之前感染原始毒株的没有出现这种增加。