癌症免疫治疗里程碑？12位患者肿瘤“完全消失”

“我相信这是癌症史上第一次发生这种情况。”

撰文 | 凌骏

来源 | “医学界”公众号

没有进行放、化疗，无需手术、12名直肠癌患者在免疫治疗后肿瘤消失，实现了临床完全缓解(CCR)，并在最长2年内未报告癌症进展或复发。

6月5日发表在《新英格兰医学杂志》杂志的一项2期药物临床试验，公布了PD-1抑制剂多塔利单抗在癌症免疫治疗领域的重磅进展。

6个月的疗程结束后，12名患者在平均长达一年内不需要接受任何其他治疗，直肠指检或活检、内窥镜检查、PET和MRI扫描都无法检测到肿瘤。

“看到这样的结果是肿瘤科医生的梦想。”研究者对媒体表示。另一名研究人员则称，“我相信这是癌症史上第一次发生这种情况。”

前所未有的“癌症缓解”

据《纽约时报》报道，美国马里兰州38岁的Sascha Roth是第一位入组试验的癌症患者。

2019年，她出现直肠出血，经过一系列检查，她被确诊为II/III期错配修复缺陷型（dMMR）直肠癌。

Sascha Roth原准备接受常规化疗，但经朋友推荐，她接触了本次临床试验的医生，对方告诉她，dMMR直肠癌可能对化疗并不敏感。

由于此次试验正是为了验证多塔利单抗可否让dMMR直肠癌患者免于放、化疗及后续的手术，Sascha Roth得以入组。

按照原先的计划，Sascha Roth准备在试验结束后前往纽约继续接受常规治疗。而为了避免放疗对生育功能的影响，她甚至已经做了卵巢移位术，将卵巢切除并放回肋骨下。

但最终研究人员告诉她，“你已经完全没有肿瘤，无需再进行任何治疗。”结果也延续至今，2年来没有任何复发迹象。

和Sascha Roth一样幸运的还有另外15名参与患者。《新英格兰医学杂志》发表的研究显示：

治疗反应迅速，81%的患者在开始使用多塔利单抗后9周内症状消失。3个月评估时，5名患者的内镜检查显示完全缓解，2名患者实现影像学完全缓解。

已完成6个月治疗的12名患者中，临床完全缓解的患者百分比为100%。（另4位的结果于后续更新）；

在结束治疗后1年的中位随访期间，没有患者接受过放、化疗和手术切除，均未出现癌症的进展或复发，16名入选患者全部存活。

安全性方面，16名患者未报告严重3级或更高级别不良事件，最常见的1级或2级不良事件包括皮疹或皮炎（31%）、瘙痒（25%）、疲劳和恶心（19%）。

“另一令人惊讶的发现是，没有一位患者出现显著的并发症。”美国加州大学旧金山分校结直肠癌专家Alan P.Venook博士称，“每位患者的完全缓解是闻所未闻的。”

是里程碑，同样也是挑战

“该研究结果可能改变目前直肠癌患者的临床诊疗模式。”复旦大学附属肿瘤医院大肠外二科主任李心翔教授对“医学界”表示。

李心翔教授介绍，对于进展期的直肠癌患者，目前临床通常采取新辅助放化疗模式治疗，即放疗结合化疗等控制病情，再进行手术治疗。其中dMMR直肠癌患者存在微卫星不稳定无法修复，化疗效果不理想。

据估计，约5%-10%的直肠癌患者是dMMR，即微卫星（一段DNA序列）不稳定无法修复，但由于临床上既往并无特异性的治疗方式，常规情况下在术前不会进行专门筛查

“此外，目前的治疗方式也存在一定程度的副作用和并发症，尤其是对患者肛门的影响。”李心翔教授说。研究指出，副作用和并发症涉及肠道和泌尿系统、性功能障碍和不孕不育，同时还有部分患者直肠切除术后需要进行永久性的结肠造口。

就在2021年，多塔利单抗获美国FDA批准应用于dMMR复发或晚期实体瘤成年患者，但并未具体针对某一癌种。

“根据此次临床试验的结果，未来可能会在治疗前加入dMMR检查。dMMR直肠癌患者可以直接采用免疫治疗，免除放、化疗，甚至无需手术，生活质量会得到极大的提高。”

“虽然dMMR在所有直肠癌中比例不高，但算上总人群基数，也涉及到一大批患者。”李心翔教授说。

但李心翔教授提醒，本次试验样本量较小，随访时间也有待延长，如果最终要改变目前的临床诊疗方案，还需更大规模的研究。

据估计，目前II/III期直肠癌患者经治疗后，5年生存率可达到50%至80%，停止其他一切治疗，转而采用免疫疗法单独给药是相对冒险的方案。也正因如此，据《纽约时报》报道，前期一些公司都拒绝了本次试验的赞助申请。

“一旦6个月后疗效不理想，再恢复常规治疗可能就晚了。”研究人员说，但幸运的是最终得到了令人惊喜的结果。

“试验结果是‘显著’和‘史无前例’的，但仍需被更多的验证。”哈佛大学医学院结直肠癌专家Kimmie Ng博士称。根据FDA的批准，多塔利单抗目前只用于替代治疗，即常规治疗后未得到满意结果的肿瘤患者。

同时，治疗方案的改变也会对长期的疾病管理模式带来挑战。“如果我们不进行手术，5年、10年后是否会复发？如何对患者进行长期的随访，制定监测频率和期限？”李心翔教授说，“免疫治疗是新生事物，我想，故事才刚刚开始。”

此外，药物的可负担性也引人关注。目前多塔利单抗暂未在中国上市，以本次试验的给药量计算，完成半年治疗共需约56万元人民币。

参考文献：

[1]A Cancer Trial’s Unexpected Result:Remission in Every Patient，https://www.nytimes.com/2022/06/05/health/rectal-cancer-checkpoint-inhibitor.html

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