Nature子刊：终结新冠！多国研发泛冠状病毒疫苗，防护未来变种！

导语：新冠病毒大流行以来，面对病毒的不断变异，无论是疫苗研发者还是普通百姓都早已疲于应对。随着主流毒株奥密克戎的毒性大幅减弱，科学家们也试图探索一条新的疫苗研发途径――泛冠状病毒疫苗，这种疫苗可针对多种冠状病毒，每年一针接种即可产生广泛性、长久性免疫保护，并可应对未来变种的威胁。

Nature：泛冠状病毒疫苗

研发管线已建成

近日，Nature Reviews Drug Discovery发文表示公共卫生研究人员正在探索应对新冠病毒的长期威胁的路径，并以流感疫苗为模型，研发一种冠状病毒通用疫苗，最终实现每年注射一次即可为新冠病毒的未来变种提供持久保护，助力终结新冠流行（图1）[1]。

图1 相关报道（图源：[1]）

这种疫苗被称为“泛冠状病毒疫苗”，并被数十个非营利组织、政府机构和疫苗制造商作为研究重点。领导这项工作的是流行病防范创新联盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations，CEPI）和美国国家过敏和传染病研究所（National Institute of Allergy and Infectious Diseases，NIAID），二者分别拨款2亿美元和4300万美元用于研发多合一的冠状病毒疫苗（表1）。

表1 正在研发中的泛冠状病毒疫苗

数据来源：Nature丨制表：生物探索编辑团队

CEPI和NIAID的工作侧重点不同：CEPI着眼于近期产品开发，主要支持小型生物技术公司的平台开发；NIAID支持学术界更基本的免疫学发现工作。2022年3月，CEPI和NIAID宣布为他们资助的研究人员创建一个联合科学论坛，以讨论他们的进展，并共同努力实现疫苗的安全和广泛保护性。联合科学论坛第一次会议于2022年4月25日举行。

目前，泛冠状病毒的研发路线包括基于mRNA和蛋白质纳米颗粒的技术，一些候选疫苗仅针对使冠状病毒能够进入宿主细胞的刺突蛋白，而另一些候选疫苗同时针对病毒蛋白质组的其他部分。一些候选疫苗旨在仅提高抗体反应，另一些则专注于细胞免疫。

作为下一代疫苗

“泛冠状病毒疫苗”到底是什么？

“泛冠状病毒”一词被广泛用于描述许多正在进行的疫苗开发工作，但该短语的含义一直是模糊的。表1中防COVID-19变种疫苗是指改良版的COVID-19疫苗，旨在预防SARS-CoV-2病毒可能在未来出现的任何突变形式。研发人员发现该疫苗对SARS-CoV-1（导致2002-2003年严重急性呼吸系统综合症爆发的病毒）具有一定程度的交叉保护作用，所以采用了泛变体COVID-19疫苗来为其命名。

在针对多种冠状病毒的通用疫苗研发中，泛冠状病毒这个称号具有不同的含义。很少有科学家开发可防护4种主要冠状病毒谱系的真正通用候选疫苗。大部分泛病毒疫苗针对SARS病毒的亚属sarbecoviruses或家族树中较大的分支betacoronaviruses，包括导致中东呼吸综合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）的病原体和一些导致普通感冒的季节性冠状病毒。

Moderna的“泛人类冠状病毒”疫苗自成一派。2022年3月，Moderna推出的临床前候选药物mRNA-1287旨在预防导致10%-30%成人普通感冒的两种α冠状病毒和两种β冠状病毒。Moderna开发负责人Raffael Nachbagauer表示：“mRNA-1287并非用于预防下一次新冠大流行，而是为了减轻季节性冠状病毒带来目前尚未解决的疾病负担。”

CEPI项目负责人Christopher da Costa表示：“CEPI围绕跨冠状病毒分支防护的疫苗最佳术语进行了‘很多痛苦的讨论’，最终决定使用‘广泛保护’来描述针对多种冠状病毒的疫苗，并选择‘防未来变体’或‘针对特定变体’来描述下一代COVID-19疫苗。我们希望研发出靶向不同病毒特定变异的疫苗和广泛保护病毒不同变异的疫苗。”

“泛冠状病毒疫苗”

研究推进如何？有效果吗？

作为多效甚至超效防护多种冠状病毒的泛冠状病毒疫苗，很多人对其效果村存有疑虑。在表1呈现的10种泛冠状病毒疫苗中，我们选取了一位典型代表，剖析泛冠状病毒疫苗的研究进展和实验效果。

美国马里兰州沃尔特里德陆军研究所正在开发一种佐剂纳米粒子候选疫苗（Spike ferritin nanoparticle，SpFN），该疫苗是通过将一种称为铁蛋白的自寡聚蛋白与预融合稳定的SARS-CoV-2刺突蛋白结合而制备的。陆军研究人员将这款疫苗称为“泛冠状病毒疫苗”，且在29人中进行的疫苗I期结果预计将在未来几周内公布（图2）。

图2 美国陆军SpFN新冠疫苗试验记录（图源：COVID-19 Vaccine Tracker）

在进行人体疫苗研发前，SARS-CoV-2铁蛋白纳米颗粒疫苗在小鼠和猴子中分别进行了试验。2021年12月21日，在小鼠中进行的研究成果以“SARS-CoV-2 ferritin nanoparticle vaccines elicit broad SARS coronavirus immunogenicity”为题发表在Cell上（图3）[2]。研究结果表明，SpFN疫苗引发了针对SARS-CoV-2、异源SARS-CoV-1和新冠受关注变体的强大体液和细胞介导的免疫反应。

图3 研究成果（图源：Cell）

此项研究以小鼠为实验对象，针对四类S域铁蛋白纳米颗粒包括SpFN、receptor-binding domain-铁蛋白纳米颗粒（RBD-ferritin nanoparticles，RFN）、S1-铁蛋白纳米颗粒和RBD-NTD-铁蛋白纳米颗粒，进行基于迭代结构的设计和临床前评估。通过使用一组生物物理、结构和抗原评估，结合动物免疫原性测试，确定候选免疫原，并评估对不同冠状病毒的中和效果（图4）。

图4 实验设计（图源：[2]）

此项研究发现SpFN的免疫原可引发针对SARS-CoV-2的有效中和抗体滴度，并在K18-hACE2中对SARS-CoV-2感染提供强有力的保护；SpFN带来的免疫不仅增加了SARS-CoV-2中和效价，而且还扩大了对异源SARS-CoV-1病毒和当前受关注新冠病毒变体的中和范围。

2021年12月16日，在猴子中进行的研究成果以“A SARS-CoV-2 ferritin nanoparticle vaccine elicits protective immune responses in nonhuman primates”为题发表在Science Translational Medicine上（图5）[3]。研究结果表明，间隔28天接种两剂SpFN加佐剂的非人类灵长类动物产生了有效的SARS-CoV-2特异性B和T细胞反应，并引发针对野生型SARS-CoV-2、受关注新冠病毒变体以及异源冠状病毒SARS-CoV-1的中和反应。

图5 研究成果（图源：[3]）

此项研究以32只中国恒河猴为研究对象，并将其均分四组，其中，对照组只接种1 ml不含SpFN和佐剂的PBS，一组在第0周和第四周时接种1 ml用佐剂配置的含50 μg SpFN的溶剂，一组在第0周和第四周时接种1 ml用佐剂配置的含5 μg SpFN的溶剂，一组只在第四周时接种1 ml用佐剂配置的含50 μg SpFN的溶剂。随后研究人员用SARS-CoV-2、受关注新冠病毒变体以及异源冠状病毒SARS-CoV-1进行感染试验，并抽取试验对象血液，分析免疫反应。

研究发现：

1. 在间隔28天接种高剂量SpFN疫苗两次后，诱导了中国恒河猴体内TH1（T helper cell 1）偏向CD4 TH响应并引发针对SARS-CoV-2野生型和新冠受变体以及异源冠状病毒SARS-CoV-1的中和抗体；

2. 接种疫苗诱导的体液和细胞介导的免疫反应，在中国恒河猴感染病毒后，快速消除了其呼吸道和肺中的复制病毒；

3. SpFN疫苗接种引发的免疫反应和在非人类灵长类动物中产生的功效支持SpFN作为冠状病毒的候选疫苗。

这两项研究结果均证明了与脂质体佐剂共同配制的SARS-CoV-2 SpFN候选疫苗有效的免疫原性和对SARS-CoV-2、受关注变体和异源冠状病毒的防护。这些数据为评估SpFN免疫原性、抗病毒复制和非人灵长类动物呼吸道和肺部病毒清除功效提供了基础，也为陆军研究所SpFN疫苗的研发提供了理论支撑。

杜克大学的免疫学家Barton Haynes和Kevin Saunders表示：“我们去年的研究也证明了SpFN疫苗对冠状病毒的广泛免疫可行性。我们将研发的SpFN注射到接种了mRNA疫苗的猴子身上，发现这些猴子对不同冠状病毒产生了广泛的免疫，但SpFN佐剂的选择对结果也很有影响。”

迄今为止，CEPI已宣布为八个项目提供资金，预计还会有更多项目加入资助清单。所有项目均利用新的蛋白质亚基技术来传递含有来自关注变体的突变的部分刺突蛋白。CEPI支持的其他五个项目旨在清除更广泛的冠状病毒威胁。BioNet、DIOSynVax和NEC公司项目将依靠计算模型来识别可用于mRNA递送系统的新型疫苗抗原；印度转化健康科学技术研究所与Panacea Biotec合作项目以及SKbioscience项目将研发多表位、基于纳米颗粒的蛋白质亚单位疫苗。

如果没有新冠病毒快速变异对人类的步步紧逼，就不会有各国不惜一切代价的疫苗研发预算，泛冠状病毒疫苗的开发也不太可能以2020年疫苗竞赛的惊人速度发展。过去两年的科技进步推动了疫苗领域的发展，研究人员相信，找到一种广泛的针对冠状病毒的保护性疫苗不会像艾滋病毒疫苗或流感疫苗那样困难。Immunity Bio的Patrick Soon-Shiong表示：“归根结底，我们真正需要的是一种不仅效果好，而且覆盖病毒面广的疫苗。但是，我们能够达成这个目标吗？我真的相信我们可以。”

撰文|文竞择

排版|乔维钧

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参考资料：

[1]Dolgin E. Pan-coronavirus vaccine pipeline takes form. Nat Rev Drug Discov. 2022 May;21(5):324-326. doi: 10.1038/d41573-022-00074-6. PMID: 35440811.

[2]Walls AC, Miranda MC, Sch fer A, et al. Elicitation of broadly protective sarbecovirus immunity by receptor-binding domain nanoparticle vaccines. Cell. 2021 Oct 14;184(21):5432-5447.e16. doi: 10.1016/j.cell.2021.09.015. Epub 2021 Sep 15. PMID: 34619077; PMCID: PMC8440233.

[3]Joyce MG, King HAD, Elakhal-Naouar I, et al. A SARS-CoV-2 ferritin nanoparticle vaccine elicits protective immune responses in nonhuman primates. Sci Transl Med. 2022 Feb 16;14(632):eabi5735. doi: 10.1126/scitranslmed.abi5735. Epub 2022 Feb 16. PMID: 34914540.

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