黄荷凤院士等《自然》发文，揭示糖尿病的传代“记忆”机制

近年来，如何预防糖尿病的发生一直困扰着科学界和医学界，如何从生命早期找到疾病起源进行早期干预已成全球研究的热点。

近日，浙江大学医学院附属妇产科医院黄荷凤院士与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心徐国良院士团队合作，找到了糖尿病的代际传播新机制。他们首次揭示了糖尿病的卵母细胞起源，即母体不良环境可以通过卵母细胞影响子代糖代谢功能，并阐明了其表观遗传调控机理。(Nature .5月18日在线版)

该成果作为发育源性成人疾病研究的重大突破，为人类认识和防控糖尿病等成年慢性疾病提供了最新的科学视角。教育部生殖遗传重点实验室和浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈宾博士、中科院分子细胞科学卓越创新中心杜雅蕊副研究员、复旦大学附属妇产科医院朱虹博士、中科院分子细胞卓越创新中心孙美玲博士和王超博士为共同第一作者。共同通讯作者为黄荷凤院士和徐国良院士。参加这项研究的单位有浙江大学、复旦大学、中国科学院、上海交通大学、中国科学院大学和英国阿尔斯特大学，浙江大学为论文第一单位。

找到疾病代际传播“钥匙”

怀孕之前的母体不良环境是否能影响子代健康？以育龄妇女高发的糖尿病为例，母亲高血糖是否能通过卵母细胞增加子代慢性疾病的风险？这些问题的阐明将有助于丰富和完善黄荷凤院士率先在国际上提出的“配子源性成人疾病”假说。

为此，研究团队建立了雌性小鼠糖尿病模型。为了排除高血糖对胚胎和胎儿发育的持续影响，研究者巧妙的将受影响的卵母细胞取出进行体外受精和胚胎移植，由健康雌鼠代为孕育和哺育。对子代进行代谢检测，结果显示：子代小鼠显现了糖耐量受损。这些结果说明，卵母细胞受到高血糖不良环境的影响，增加了后代的成年慢性疾病的易感性，这一发现证实了黄荷凤院士的猜想。

面对这一重大发现，研究团队不禁开始思考到底什么是增加子代糖尿病易感性的“元凶”？浙大团队在对高血糖小鼠的卵母细胞进行转录组分析等一系列复杂实验后，找到了一把关键钥匙――DNA去甲基化酶TET3（TET methylcytosine dioxygenase 3），并提出了卵母细胞TET3不足介导子代慢性疾病发生的调控途径。

图说：TET3在卵母细胞中表达下降，去甲基化功能受限

浙大团队与徐国良院士课题组展开深入合作，将证实卵母细胞TET3是将不良环境因素传递给后代的关键因素，作为他们面向基础前沿的又一个崭新起点。此前，徐国良院士课题组曾揭示卵母细胞来源的母源因子TET3主要负责对受精卵中父本基因组DNA中胞嘧啶的甲基进行氧化修饰，从而启动DNA去甲基化，这一前期工作为卵源性跨代效应的深入研究提供了方向。

两个团队合作证实，由于糖尿病雌鼠体内的高糖环境，让卵母细胞中具有重编程DNA甲基化谱式功能的TET3蛋白剂量不足，进而使得TET3在受精后进入雄原核中推动重编程的潜能不足，导致“去甲基化不足”或 “高甲基化”。“这就好比原来有十个农民耕地（TET3介导氧化去甲基化），现在少了一部分人（TET3不足），很多地就没有开垦完全（DNA甲基化重编程未完全），影响未来的收成（子代健康受到影响）”。

那么TET3又是通过什么样的机制，增加子代糖尿病易感性的呢？调控胰岛素分泌最重要的蛋白之一是葡萄糖激酶GCK。原来，在生命体从一个受精卵细胞开始复制、分裂的过程中，因为受精卵时期TET3不足导致包括葡萄糖激酶Gck在内的一系列胰岛素分泌相关基因高甲基化引发其“潜能开发不足”，这个“潜能不足”的模式一直持续到了子代成年时期。“子代胰岛中Gck等基因的高甲基化和低表达导致了胰岛素分泌不足，降血糖能力的下降，随着年龄的增长，便增加了糖尿病的易感性。”陈宾说。

这个研究在临床上糖尿病助孕妇女中也得到了证实。在杭州、上海多家医院生殖中心收取的临床糖尿病人的未成熟卵母细胞和弃用囊胚也分别显示出TET3表达降低的趋势和GCK启动子区高甲基化的状态，这进一步指明了该研究对于临床的现实意义。

研究者说

黄荷凤介绍说：该研究成果的创新之处，在于以孕前糖尿病为切入点，对环境作用于卵母细胞诱发子代成年疾病的现象进行了求证，并发现了卵母细胞TET3不足介导子代慢性疾病发生的具体调控机制。有趣的是，在高血糖小鼠的卵子与正常精子受精形成的合子中，其TET3不足介导的雄原核去甲基化不全影响了精子DNA组原有的甲基化重编程模式，包括葡萄糖激酶Gck等一系列胰岛素分泌基因的启动子呈现高甲基化状态。此后，这些高甲基化状态以父本高甲基化的形式持续存在于子代的胰岛上，从而导致胰岛素分泌不足，成年小鼠糖耐量受损，特别是在子代高脂饮食的诱导下更容易诱发糖尿病的发生。

中国医学传统中素有“上医治未病”的辩证理念。发育源性成人疾病的研究，揭示了生命早期就可以决定人的健康或者疾病，因此未来对这些疾病的预防要提前到配子发育阶段。“这个研究的结果，为我们对慢病的源头防控提供了变革性思路，从发育源头，配子发生阶段防控慢病，降低出生缺陷、提高我国人口健康水平提供了全新视角和策略。”黄荷凤说，针对糖尿病、高血压常常在家族中聚集发生的现象，未来也要注意生殖环境所致的传代作用，在关心自己本身健康的同时，还有一个意义要保护她（他）的下一代。

来源：钱江晚报

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排版/编辑：宋箐

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