Nature证实奥密克戎“毒力减弱”，会对防疫产生什么影响？

*仅供医学专业人士阅读参考

越来越多的人开始将奥密克戎变异株与流感病毒作比较

撰文 |凌骏

来源 | “医学界”公众号

5月16日，顶刊Nature发表了一项重磅研究，首次在体内模型中为奥密克戎变异株的毒性减弱提供了全面证据。

研究发现，与早期流行的新冠毒株相比，奥密克戎BA.1和BA.2变异株（下简称BA.1和BA.2）感染小鼠或仓鼠肺的能力有限，疾病严重程度显著降低。同时，目前的几种治疗型单克隆抗体及抗病毒化合物均可有效地抑制奥密克戎。

事实上，在相关实验研究陆续出炉之前，真实世界感染数据已为奥密克戎的毒力下降提供了证明。最直接的是“噬肺性”减弱，“新冠感染”与“引发肺炎”间已不再具有高度关联。

因此，越来越多的人将“奥密克戎”与“流感病毒”作比较，它会是另一个“流感”吗？

呼吸道中的病毒滴度

比原始毒株低百余倍

此次研究由日本和美国多所高校及研究机构的数十位科学家共同完成，通讯作者之一为美国科学院外籍院士，病毒学家Yoshihiro Kawaoka。

实验选取了从日本分离出的BA.2变异株，并分别感染了小鼠和仓鼠。与小鼠相比，仓鼠更接近人体的代谢情况。

研究显示，感染BA.1和BA.2的小鼠和仓鼠均未观察到明显的体重下降。两个关于肺功能的指标，气道狭窄指数（PenH）和呼气峰值时间比率（Rpef），也没有明显的变化。

对小鼠肺部进行组织病理学分析后发现，与感染贝塔变异株相比，BA.1和BA.2在肺中的传染能力明显下降，只能诱导有限的肺部炎症反应。

进一步在人源化k18-hACE2转基因小鼠（一种更易感的小鼠）中进行实验，发现相似的感染剂量下，感染BA.1和BA.2：

呼吸道中感染性病毒的滴度比感染原始毒株低270-830倍，同时肺和鼻中的病毒RNA水平也显示出了类似的下降。

肺部的大多数促炎性细胞因子和趋化因子水平明显低于原始毒株感染。

对感染的仓鼠进行肺部影像学检查后发现，对比早期新冠病毒，感染奥密克戎变异株的仓鼠肺部仅出现了非常轻微的异常，相当于“轻微肺炎”，同时有一半的仓鼠没有发展为肺部感染。

再使用更敏感的仓鼠模型进行评估，当其处于“体重减轻10%，5天后100%死亡”的原始毒株感染剂量下：

感染BA.1和BA.2存活率分别达到75%和100%，BA.1感染后肺中的病毒滴度比原始毒株感染低10000倍。

研究人员认为，这说明BA.1与BA.2致病力发生了显著减弱，BA.2在下呼吸道的复制能力显著降低。

目前的治疗药物依旧有效

研究者还评估了疫苗接种，或联合突破性感染者的血清对BA.2活病毒的中和活性（FRNT）。

结果发现，接种三剂mRNA疫苗1个月后，对奥密克戎家族的中和活性要显著低于对德尔塔毒株和原始毒株，几何平均滴度FRNT50相差2.8至6.6倍。

即便是接种过两针mRNA疫苗，再被奥密克戎变异株感染，9天后其血浆对奥密克戎家族的中和活性也要低于对德尔塔变异株。

进一步评估BA.2的抗原特性，研究人员通过仓鼠实验发现，感染BA.2无法激发广谱的血浆中和活性，对BA.1几何平均滴度仅为BA.2的1/12，说明BA.2的抗原性不仅有别于其他变异株，即便在奥密克戎家族内部，也具有较大差异。

好消息是，目前几种治疗型单克隆抗体及抗病毒化合物对奥密克戎依旧有效。仓鼠治疗实验中，REGN10987/REGN10933、COV2-2196/COV2-2130和S309可限制BA.2在肺中复制。

抗病毒化合物方面，Molnupiravir、Nirmatrelvir和S-217622均可在肺中显著降低病毒滴度，S-217622还表现出了鼻中的病毒抑制功效。

奥密克戎毒力下降，会变成“流感”吗？

乐观人士认为，奥密克戎变异株的到来为人类重新迈入正常生活提供了“一个契机”。

病毒不会凭空消失，人们不得不通过广泛的疫苗接种、特效药、感染后获得的自身免疫力等，在未来抵御病毒威胁。而在此期间，病毒毒力的降低有助于减少人类所需付出的健康代价。

但这条路如今看来并不平坦。

“这更像是一场数字游戏。”德国夏洛特医学院传染病专家Leif Erik Sander教授在接受“科学”网站采访时称，即使引起严重疾病的病例相对较少，新感染仍可能使卫生系统不堪重负。

另一点和流感病毒不同的是，奥密克戎正在降低人类对建立“疫苗屏障”的期望，且趋势愈演愈烈。BA.2.12.1、BA.4、BA.5接连出现，前者正在席卷美国，后两者已在南非成为了主要流行变体。

奥密克戎变异株流行早期，根据其降低的毒力，学界有观点认为感染奥密克戎相当于“天然加强针”。但目前看来，至少在防突破性感染上，这种“天然加强针”效果很有限。

2022年4月30日，包括北京大学、北京地坛医院在内的国内高校与医疗研究机构在预印本平台bioRxiv上发表论文，指出BA.2.12.1表现出了更强的与人ACE2受体结合能力，而面对疫苗接种者的血浆，三种新变体在BA.2基础上体液免疫逃避能力进一步提升。

这意味着在各大疫苗厂商试图跟上变化趋势，研发新一代疫苗时，新冠病毒的进化可能已把这些努力甩在身后。

“奥密克戎的进化可能会继续调整，直到用尽所有的改进方法为止。”纽约大学微生物学教授Benjamin tenOever教授也在接受媒体采访时称。

“核心问题是冠状病毒已经变得更善于重新感染人。”5月16日《纽约时报》发文称，早期人们认为，新冠病毒未来可能和流感一样，每年暴发一次，最有可能在秋季，提前接种疫苗能减少其传播。

情况在变化，文中引述专家观点，疫苗效果愈发有限，感染产生的免疫反应较弱，以至于感染一种病毒不会对其他变体留下太多保护。

“当‘再感染’成为常态，疫情暴发就不会只是一年一次，而其发病率和死亡率也提示绝不只是一个‘轻微的麻烦’。”

美国格莱斯顿研究所的病毒学家Melanie Ott则对健康网站“STAT”表示，现在发生的情况可能是对未来的预演。

“一种变体开始传播，导致病例有所增加。当部分人群再次建立起更有效的免疫保护时，病毒就又进化，再次被另一种胜过它的变异株取代。”她称。

我们应该做什么？

2022年5月2日，美国FDA生物制品评估和研究中心专家在《美国医学会杂志》上发文，称新冠疫苗接种将成为每年一次的常态。

由于真实世界数据仍表现出疫苗尤其对高危人群的保护，要在秋季前对“谁应该先再次接种疫苗”“接种何种路线/品牌的新冠疫苗”做出评估和决定，文中称。

尽管效力有所降低，但专家认为，新冠疫苗应该比流感疫苗更新得更快。即使与新变异株不完全匹配，仍可以扩大免疫力并提供一些保护。

新加坡国立大学医学院Linfa Wang研究员则认为，针对不同菌株的广泛单克隆抗体药物可能才是最好的应对方式，尤其是对于那些因免疫力底下，疫苗无法产生效果的人群。

“缺陷在于成本，一剂单克隆抗体约为每位患者1000美元。”他说，“是否有人能找到将其降低到50美元或100美元的方法。”

更进一步，单一的应对措施效果正在减弱，哪怕是严格的非药物干预措施（NPI）――过去两年里它在中国取得了巨大成效，但随着病毒基本传染数（R0）的攀升，成本也水涨船高。

5月10日，复旦大学公共卫生学院研究者在Nature Medicine发表了一篇奥密克戎变异株在中国流行的建模文章，提出应确保疫苗接种、增加抗病毒疗法可及性、维持NPI“三管齐下”。

“以上三种干预措施单独使用都无法将死亡人数减少到流感水平或避免ICU挤兑。”文中称，“综合干预关键是要增加老年人群的疫苗接种率，以及抗病毒疗法的广泛应用。”

文章提出了对应指标，当老年人疫苗接种率达到97%、50%及以上的有症状感染者能够接受抗病毒治疗，ICU的高峰入住率将不超过实际承载能力、总死亡人数降低至与季节性流感相当。

另一方面，科研依旧举足轻重，它能让人类尽可能跟上新冠病毒进化的趋势，以提前制定应对措施。“STAT”称，引发疫情增缓的因素有很多，包括气候，科学家正在专注于将病毒的演化、人类保护力的持续程度与最新的疫情趋势相关联。

2022年3月14日，期刊Nature Reviews Microbiology发表评论称，目前为止我们对不同变异株产生不同抗原性的环境和过程知之甚少，这使得很难预测未来变体的时间、抗原性和特性，呼吁加强进一步研究。

文章警示，病毒进化将最大限度提高传播能力，有时可能与更高的毒力相关，例如高病毒载量能促进传播，但也会增加疾病严重程度。

病毒的跨种传播是另一大威胁。相比于在人群中反复感染、变异，病毒在动物中进化，再传回给人，则有可能产生新的更“强势”变异株。

今年年初，中国疾控制中心和南开大学公共卫生与健康研究院的专家团队在《生物安全与生物安保杂志》上的一项研究提示，奥密克戎不是从德尔塔进化而来，而可能是起源于老鼠，在鼠宿主中自然进化和演变再重新回传给人类。

病毒学专家常荣山对“医学界”表示，新冠病毒2年内已经在约10个左右的物种中发现了，这可能表明它跨种的频率是同类病毒的上千倍，我们需要加强对新冠病毒跨种传播的相关研究。”

参考文献：

[2]COVID-19 Vaccination―Becoming Part of the New Normal，https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2792030?c

[3]BA.2.12.1,BA.4 and BA.5 escape antibodies elicited by Omicron infection，https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.04.30.489997v1.full

[4]How Often Can You Be Infected With the Coronavirus?，https://www.nytimes.com/2022/05/16/health/covid-reinfection.html

[5]What the current spike in Covid-19 cases could say about the coronavirus’future，https://www.statnews.com/2022/05/12/what-the-current-spike-in-covid-19-cases-could-say-about-the-coronaviruss-future/

来源：医学界

责编：郑华菊

校对：臧恒佳