陆舜：肺癌活检和临床研究，为什么很重要？

菠萝说

近期《菠萝会客厅》来了个“锵锵三人行”，同时对话两位大咖，上海交通大学附属胸科医院的陆舜教授和李子明教授。今天首先分享中国知名专家，在患者群中口碑极高的陆舜教授的肺腑之言。

陆舜 教授

上海交通大学附属胸科医院

肺部肿瘤临床医学中心主任

本期精华要点

活检能确定病理分型跟基因分型，帮助精准治疗。

临床试验首先保证受试者的利益，包括安全性、有效性和药物可及性，不是把病人当小白鼠。

新一代靶向药不一定就碾压旧的，有效则不推荐换药。

EGFR三代靶向药耐药后的治疗有多种思路，也需要精准医疗。

菠萝：晚期肺癌诊疗的误区中，最常见就是对活检的误解。很多病人和家属都担心做穿刺会引起肿瘤的播散，您能否说明一下，为什么要做活检？

陆教授：包括肺癌在内，肿瘤最初是凭问诊或者症状来谈论治疗。后来发现了 X射线，就开始有了影像学的诊断，但影像是不够的，肿瘤的确诊需要病理学诊断，现在还需要分子诊断，这都需要所谓的活检。

活检对精准医疗意义重大。

原来的化疗时代，我们根据不同的病理亚型来治疗。到本世纪初，肺癌进入了靶向治疗的时代。第一个成功的就是EGFR突变的靶向治疗。靶向治疗成功的基础，就是我们不仅仅知道它是个肺癌，而且还了解到肺癌当中基因有哪些突变，不同基因突变用的药是不一样的，所以从基因层面来讲，肺癌不是一个病，而是一组病，不同的组别病人的治疗方法和结局都不一样。

比如肺癌当中有一类叫ALK融合突变的肺癌，患者中位生存期可以达到90个月。也就是说100个人当中第50个人或者第51个人已经活过90个月了，已成为慢性病。转移性的肺癌，在化疗时代，中位生存只有8~10个月。

这就是精准治疗，它是建立在活检和基因检测基础上的。

有人问，不取活检样本，光用血液行不行呢？通过血液来检测突变，这种叫液态活检，也确实能测，但是有一定的局限性。第一它能测出来的敏感性不如组织样本。因为肿瘤只有足够大，它才会释放出跟肿瘤有关的基因。

第二液态活检不能做病理分析。肿瘤是最聪明的，它会发生变化，它有可能从腺癌转化成为小细胞肺癌，这种类型的转化通过血检是测不出来的。虽然血检在测基因的点突变是比较敏感，但它在测基因的融合和扩增这两点，是不如组织样本的，所以液态活检不能替代组织活检。只有在组织实在取不到的情况下，不得已而为之才血检。当然血检它有另外一个好处，可以动态观测，所以现在认为血检和组织活检应当互为补充。

菠萝：所有肺癌的亚型都推荐活检吗？

陆教授：是的。刚才提到，活检能确定病理分型跟基因分型，这对靶向治疗很重要。活检对免疫治疗也很重要，因为肺癌的免疫治疗仍然需要标志物的指导，有些标记物表达高的病人能够很好的从单免疫治疗中获益。举个例子，敏感基因（比如EGFR或者ALK）没突变，但这个病人PD-L1表达≥50%，那他用了免疫治疗之后的5年生存率在32%左右。而在化疗时代，一半的人只能活过10个月，活过5年的病人不到4%，提高了8倍。

所以从这个意义上讲，不仅是对肿瘤的检测，包括对肿瘤周围的微环境指标，都是需要活检的。

菠萝：有些人在等活检报告的时候很焦虑，担心等待的时间肿瘤会恶化，您觉得有这个风险吗？

陆教授：很多疾病有急性和慢性之分，肿瘤也有不同的情况，根据它长的部位和生长速度，有些需要及早的干预，但是更多的肿瘤长的速度不是太快，等一两个星期是不会影响结果。

如果你不等活检结果就化疗，第一效果不好，第二毒性大，第三个甚至可能治错了，所以绝大多数情况我们推荐等待活检结果。

当然也有特殊情况，可能需要在拿到活检结果前就处理。比如说如果肿瘤压迫了上腔静脉，这个是肺癌当中的一种急诊情况，要马上治疗；或者肺癌脑转移，突然出现机体一侧的肌力下降，就要先做放疗。

所以有需要急诊处理的适应症可以先做治疗，而绝大多数情况医生让患者等病理，是有道理的，患者也是安全的。

菠萝：为什么有些患者需要多次活检？治疗过程中什么样的情况需要再次活检？

陆教授：有以下几种情况。

1. 耐药后要再次活检，那就是可能要改变治疗策略了。

2. 没耐药，但可能考虑需要做局部的干预。比如说病人原来有五六个地方有转移灶，用了药以后还剩下一个地方有东西，但这东西到底是肿瘤还是疤痕并不完全的清楚，这种情况下也有可能会做活检。

3. 临床研究的需要，可能会在有效的时候也做活检，看肿瘤发生了哪些变化。

菠萝：说起临床研究，我知道您是全中国做临床试验最多的研究者之一。有没有统计过，您做过的临床实验有多少？

陆教授：我自己参与或者承担的临床试验有70项左右，到现在我们的病人中已经有60%参加了不同的临床试验。

菠萝：很多病人对临床实验有很多顾虑，觉得不想去当小白鼠，觉得已经上市的药更可靠。您能不能讲讲临床实验意味着什么？为什么要鼓励大家来参加？

陆教授：临床试验之所以存在，就是因为目前所谓的标准治疗的效果还不太好，我们要追求更好的效果。

临床试验实际上是有一套完整的科学体系，首先保证研究符合伦理需要，让病人最大程度的获益，这是临床试验所必须遵从的第一原则。

第二个，临床试验要有科学性，首先国家药监局给临床试验的批件，就已经在国家监管层面论证了研究的科学性；到了每个医院，有研究机构的评审和医院的伦理委员会的讨论，这些都保证了临床研究符合伦理，符合科学。

另外临床试验有一整套保证受试者权益的措施，这些措施包括你在临床试验治疗过程当中，如何保证治疗效果、保证最大程度地降低伤害、做好补偿或者赔偿。所以一个科学的临床试验不是把病人当小白鼠，而是在最大程度让患者获益。

我们做临床实验通常是测试一个新疗法，如果患者没有标准治疗的，那么它可以和安慰剂来比较的。如果有标准治疗，它首先要跟标准治疗比较，要证明比标准治疗好，才能获批，或者在很大的样本当中证明不比现在标准治疗差。

第三个，临床试验遵从的是知情同意的原则，必须跟患者讲，这个药在老鼠上面情况怎么样，在人体做到什么程度了，我们初步的结果怎么样，都充分告知。

借这个平台，我也做一个澄清，我们所做的一切最终都是为了患者，临床试验首先保证受试者的利益，包括安全性、有效性和药物可及性。

菠萝：通过什么方法，可以知道您开展了哪些临床试验可以申请参加？

陆舜：最好的办法，是病人直接带上资料到我们的门诊，只要符合临床试验情况，我们会告诉你有哪些临床试验可以参加。也不用非要挂我的号，我们团队的医生对正在开展的临床研究都很熟悉。

但不是所有患者都适合临床研究。我们还要检查病人身体的各种功能指标，比如对于有EGFR突变的病人，我们有这方面的临床研究，但是是否符合入组条件不是一次门诊能解决的，有可能需要做进一步检测，如果符合条件的话，一定会考虑的。

菠萝：肺癌里大家很关心的一个问题是，三代EGFR耐药以后，现在有没有相应的临床试验或者一些基本的应对原则？

陆教授：这个问题问得好。虽然我们已经针对常见靶点都开发了药物，但是道高一尺魔高一丈，任何的靶向治疗到一定的时候都会耐药，耐药以后第一件事要再活检，知道为什么耐药。不同的机制，需要的治疗方法不同。

首先，三代EGFR药物耐药中最常见的一个原因，就是驱动基因C-MET的扩增，占三代药物耐药情况的15%左右。

三代药物耐药以后，MET基因扩增的病人，可以考虑加一个MET抑制剂，和现在的标准治疗进行对比。这个研究由我牵头，正在全国做，是建立在二期研究已经有效的基础上进行的。

大家大概知道一期临床研究主要探索安全性，二期临床是初步的有效性，三期临床是确诊的有效性。我们现在正在做三期的确诊研究，如果研究结果是预期的阳性，那就意味着我们又确立了一个新的治疗方案。

我们还在做一个临床试验是关于免疫的，因为免疫治疗对EGFR突变病人，到底有没有效是个重要问题。有一些早期研究显示如果三代药物耐药以后，看不到其他新的基因突变的，那免疫组合疗法可能有效。在这部分病人当中，我们在探索用化疗加抗血管生成加免疫来和标准化疗对比。去年10月份在欧洲的肿瘤大会当中，我也报告了结果，第一次分析就看到了从无进展生存已经获益，我们正在做更多的病人来看总生存时间，这个研究也在入组。

另外我们也知道三代药物耐药当中还有一个比较常见的情况就是EGFR基因本身会出现新的一个突变，就是说C797S的突变，围绕这种突变，新一代的药物即第四代EGFR靶向治疗的药物也已经出现了，我们也很快会做一期的临床。

所以关于三代药物耐药以后，我们有一系列针对不同的耐药机制开展的临床试验，有些正在做或者已经接近完成了，有些在快速入组病人，有些马上就要开始。

图片来自于公共图片库

菠萝：三代耐药，能不能直接尝试化疗+免疫？是不是必须要再次做活检？

陆教授：三代药物耐药以后，现在培美曲塞＋铂类的化疗组合是标准治疗。加了免疫以后有没有效果，现在不确定，但是加了以后可能会增加一些免疫相关的毒副反应。所以免疫加化疗还没有成为标准治疗方法。

我们现在的研究是加了抗血管生成的贝伐珠单抗类似物和免疫治疗，看到了无进展生存的延长，但是我们需要更大的样本来看它的总生存时间的数据。并不是说看到一点信号，就可以成为标准治疗，一定要做出最后的结果才行。

菠萝：患者如果试了免疫单药没用，是应该转化疗还是免疫加化疗？

陆教授：最近有一些相对比较小的样本当中发现免疫加化疗可能会更好一点，但是我们确实缺少一个研究来证明在免疫单药进展以后是继续免疫加化疗，还是单纯的化疗好，没有一个随机对照的研究。

只是通过一些回顾性的分析发现，免疫可能可以在耐药以后加化疗继续用，但是确实需要一个研究来证明这一点。

免疫耐药后，除了化疗，很快还会有一些其它药物，比如抗体偶联药物（ADC）会在这个领域做。比如今年阿斯利康和第一三共马上要在全球做一个大型的上千个人的临床研究，来证明TROP2的ADC药物是不是比二线的化疗好，中国也会参与到这个研究中。

一般的病人只知道现在上市的这几个药，这几个靶点，但实际上药物研发很快，可能你听也没听过的靶点，听也没听过的药物，已经在专业人士当中开始尝试了。

菠萝：靶向药越来越多，比如看到3代的EGFR或者3代的ALK抑制剂上市了。那正在吃1代或2代药的患者应该吃到耐药再换，还是有更好的药就先换？

陆教授：这个确实现在也没有一个证明，但是在肿瘤学当中有一个基本的原则，有效不换药。

而且新一代的药物并不一定对所有患者都更好。

我举个例子，比如说在EGFR突变的患者当中，对于一些罕见的突变，可能二代的EGFR靶向药就比三代的效果好。三代药物当初主要是针对第一代耐药的T790M突变而研发的，也能治疗原来无法针对的一些突变亚型。但对某些罕见突变，二代药物的效果可能会好一点。

所以你如果二代吃得好好的，就不用换三代。药物选择要看具体情况，不是说新的一定全面碾压旧的，有可能你换了以后反而画蛇添足。

*由于篇幅所限，只精选了部分问答。本文旨在科普癌症背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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