中晚期肺癌治疗，最关键的是什么？

菠萝说

肺癌是癌症的“第一杀手”。最近有幸邀请到广东省肺癌研究所所长钟文昭教授，来做了关于中晚期肺癌（聚焦III期）的科普直播，今天分享内容精选。

预告：5月，将有六位顶尖的肿瘤医生来到《菠萝会客厅》和大家分享，日程表请见文末~

钟文昭 教授

广东省人民医院 主任医师

广东省肺癌研究所 所长

本期部分要点

肺癌治疗最重要就是个体化治疗。

肺癌的分期，原来主要是病理或者解剖分期，以后会渐渐采用分子分期。

2-4期的非小细胞肺癌，应考虑做基因检测，会影响后续治疗方案。

通过检测微小残留病灶，可以协助判断要不要加免疫或靶向治疗。

菠萝：今天先聊3期肺癌。什么样的肿瘤是3期呢？

钟文昭教授：先给大家介绍分期的概念。同样都是肺癌，有的人可以活20多年甚至治愈，有的人可能一两年就失去生命，最主要的问题就是分期不一样。肿瘤一般分成四个期。1、2期属于早期，3期属于中期，4期就属于晚期。

分期的概念有利于国内外学者对比治疗效果和数据、进行科学探讨以及制定合理治疗策略。

如何确定分期？一般从“TNM”三个维度来评估，T就是Tumor(原发病灶肿瘤性质)，N就是淋巴结（是否有淋巴结转移），M就是远处转移。每个患者根据自身肿瘤的T，N，M三个数字来分期。只要出现了远处转移就是4期（比如肺癌的骨转移或脑转移）。

肺癌3期中常见的是纵隔淋巴结转移（数值是N2-N3），只要有这种转移，但没有远处转移，不管肿瘤本身有多大，基本上可以确定为3期。

如果是肺门淋巴结转移（数值是N1），这种情况下如果肿瘤大于7公分或者侵犯到周围的结构，这也属于3期。

3期属于中期，仍然有治愈的机会，但是已经开始出现了局部的侵犯或转移，这个时候单靠手术刀，可能效果并不太好，需要综合治疗才能达到最好的效果。

菠萝：在中国，3期大概能占多少比例？

钟教授：以前的数据是占1/4左右。但现在这些情况都在改变，因为国家越来越注重早癌筛查，最重要的方式就是低剂量CT，把很多早期病人给筛查出来了，所以我们观察1、2期的比例在增高，3、4期的比例相对在降低，我们也希望在未来，中晚期的比例能进一步降低。

肿瘤细胞跟病毒有一个类似的地方：“一生二、二生三、三生万物”，也就是会不断地复制，不断生长。刚开始增长比较慢，到了一定的阶段之后，就是指数增长期，越来越快。因此肺癌停留在3期的时间窗很短暂的，很快就会进展成4期。

肺癌的总体生存率在显著提高，主要是取决于三大方面的进步。第一个是早筛。第二个是药物和技术的进步，第三个就是多学科综合治疗，把多不同手段的优势结合在一起。

对于4期的肺癌，20年前很多都只能活半年甚至4个月，5年生存率只有1%，但现在5年生存率可以达到30%，甚至更高。

菠萝：成功肺癌治疗最关键的是什么？

钟教授：肺癌治疗最重要就是个体化治疗。

肺癌里有4大分类法，第一个是分期，第二个是病理分类。首先我们要搞清楚到底是小细胞还是非小细胞，非小细胞中有腺癌、鳞癌、腺鳞癌、神经内分泌肿瘤等，神经内分泌肿瘤中又有典型类癌、非典型类癌，大细胞神经内分泌肿瘤，还有其他的罕见肿瘤。

第三个就是分子分型，这是近20年精准医疗时代最大的进步，肺癌根据驱动基因，可以分成8-9个甚至更多的亚型，包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、cMET、KRAS、RET、NTRK等。

第四个是肿瘤微环境。对于同基因分类，同分期，同病理的肺癌，有时候预后差别也很大，我认为就是肿瘤微环境，包括免疫系统的差别。

菠萝：3期的肺癌要不要做基因检测？

钟教授：我认为非小细胞肺癌通常应该要做，而且要做400个以上的大panel的基因检测，因为做了基因检测才能进一步给肺癌进行分类，进行更个体化的治疗。

做任何一个检查，都要考虑会不会改变我们的治疗策略。一些很早期的肺癌，像磨玻璃样变的，包括原位癌和微浸润癌，手术切除之后基本上不会复发，也不需要做任何其他治疗，这时候基因检测的意义就没那么大。

但是2期3期4期做基因检测就非常重要，将决定后续的治疗。

菠萝：如果是小细胞肺癌，推荐基因检测吗？

钟教授：小细胞肺癌一般来说没有使用靶向药的靶点，基因检测的意义相对弱一点。但也不能一概而论，因为我们在临床上也见到很多混合型的小细胞肺癌，也就是同时有小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中有一部分也会出现驱动基因的改变。

顺便说一下，在很多其它类型的恶性肿瘤里，明确能有对应药物的驱动基因比肺癌少，做基因检测的意义可能也没有那么大。

小细胞肺癌的生物学行为是很凶猛的，停留在早期的时间特别短，有可能去年体检还没有，现在就变成晚期了。

有一种通俗的说法，把肿瘤分成“笨蛋肿瘤”和“聪明肿瘤”两种。笨的肿瘤突变比较单纯，像慢性粒细胞白血病，它有一个很单纯的驱动基因突变，用靶向药格列卫就可以控制。

而小细胞肺癌是属于非常聪明，甚至非常狡猾的类型，没有一个简单的靶点。它有很多个基因变异，但是没有一个确切的驱动基因。

现在晚期小细胞肺癌的标准治疗是化疗，还有免疫联合化疗，局部晚期需要放化疗结合。

菠萝：EGFR驱动突变阳性的3期肺癌，做完手术以后的辅助治疗，推荐靶向药还是化疗？

钟教授：观点是在不断演变的。十几年前观点支持化疗，1995年，英国医学杂志上发表的文章认为术后化疗比不化疗要好，但只是好一点点。到了2005-2007年基本上已经成为国际肺癌界的定论，术后化疗比单纯只做手术好5%左右。

EGFR靶向药出现之后，加拿大的科学家就开始探索，术后加靶向药会不会比化疗更好，这项研究在2012年左右发布，结果让人很惊讶：用了靶向药比不用还要差一点！后来我们知道，是因为靶向药没有用到合适的人身上，当时没有做基因检测，所有病人都用靶向药，效果肯定不好。

2011年开始，吴一龙教授团队和日本学者，联合国内的多个中心启动了一项研究，慢慢认识到就在EGFR突变，同时有高复发风险的肺癌上，加靶向药比不加更好，可以延迟复发的时间。

但用了一代靶向药之后，脑转移还是很多，最近有了三代靶向药，因为它入脑浓度高，所以克服了脑转移的问题。所以在2015年吴教授联合日本和欧美学者又把临床试验的设计改变了，从一代换成了三代，效果可能更好。这是一个从否定到肯定，再到优化的过程。

那么到底是单纯靶向还是靶向+化疗呢？

这还在探索，很可能和肿瘤基因突变情况有关系。我们发现了除了驱动基因EGFR突变之外，肿瘤存在的其它2-3类基因突变，也会影响到最终的结果。我们的研究发现，如果肿瘤有RB1基因缺失，这些病人术后先完成化疗是最优的。

图片来自于网络

菠萝：对于ALK突变的靶向用药，现在有类似的研究吗？

钟教授：ALK融合突变的4期肺癌用靶向药肯定已经成为一个标准,药物有一代克唑替尼、二代阿来替尼、三代劳拉替尼等等。

这个基因突变很有意思，它是一个黄金靶点，而且年轻患者很多。遇到20-30岁的晚期肺癌患者，我们第一时间就会想到会不会有ALK突变。

在2007年之前，这类病人基本上没有什么有效治疗手段，但是ALK靶向药出来之后，大大延长了生存期。ALK融合突变的3期肺癌有一部分是不适合手术的，但用药可以让肿瘤缩小、降期，之后再进行手术，还是可以取得挺不错的效果。关于这类患者，目前有一个国际多中心临床试验，我们也参与其中，入组已经结束，现在等待最终的结果。

菠萝：如果EGFR突变患者手术后，已经在吃一代的靶向药，现在需要换成最新的三代吗？

钟教授：这也是个很有意思的问题。民间有两种说法，第一种是说先用一代，耐药后再用二代或三代。第二种说直接用三代。

两种说法都有道理，对于前者，一代耐药后还有机会用三代，而直接用三代耐药之后面临选择就比较少了。对于后者，因为肿瘤细胞会不断演化，本身你直接用三代效果可以很好，但一代耐药之后，肿瘤细胞变得更复杂，这时候用三代的效果没有直接用那么好。

但是从现有研究来说，在临床上我个人更倾向于直接用三代，首先三代药物副作用相对较少，对无进展生存期的延长也是很显著的，总生存也有延长。另外，现在四代药物和免疫治疗也开始出现，以后耐药会有更多办法。

菠萝：对于没有敏感突变的3期非小细胞患者，术后会推荐免疫治疗吗？

钟教授：3期肺癌的免疫治疗，有术后和术前两大类用法。

术后用药，叫“辅助治疗”，就是手术切了之后，再用免疫或者化疗或者靶向药物清除微转移病灶。

术前用药，叫“新辅助治疗”或“新辅助诱导”，就是先不做手术，对一些比较大的肿瘤或者有淋巴结转移的患者，先用药物把肿瘤缩小降期再做手术，效果会更好。

以前无论是外科医生还是病人都喜欢直接先做手术，但到了免疫治疗时代，这种观点在逐步改变。越来越多的外科医生主动接受了先用免疫加化疗再做手术，特别是一些比较大、比较晚期的肿瘤。

首先是手术切除范围减小了。有时候要做全肺切除的，这时候做肺叶切除就行了。并且在同样的范围能切得更干净，实际上有些3期肺癌的本质已经是4期了，用药把这些清除之后再做手术，可能会达到一个最好的效果。

这就很多患者带来了逆转3期肺癌、实现治愈的希望。有一些患者是气管肿瘤或者隆突附近肿瘤，本来要做一个很大的手术，那么用了免疫加化疗之后，就不用切那么大了。

理论上免疫治疗有可能把一部分肿瘤细胞杀死的同时，激活一些肿瘤特异的抗原，激活免疫T细胞，作用于血液中的微转移甚至远处转移灶，从而使无瘤生存期更长。最近很有名的一项代号为CheckMate816的研究，就是免疫加化疗之后再做手术，结果手术前就有接近1/4的患者肿瘤完全消失，40%左右患者肿瘤缩小到只剩10%。

菠萝：术前用免疫+化疗更好，还是术后用更好呢？

钟主任：目前，无论是新辅助还是术后辅助，都提示加了免疫比单纯化疗要好。

那到底术前用还是术后用更好呢？最近有几项研究发现，术后免疫能提高无进展生存期，但是我和很多外科医生交流过，可能还是更认同新辅助的模式。

在动物实验中也发现，先用免疫药物再做手术，或许比先做手术，再用药物效果要更好。这个问题，临床试验结果还没出来，需要等待头对头的结果。

临床上很多时候还在探索夹心饼干模式，就是“新辅助-手术-术后辅助”，也就是手术前后都用免疫。

但是治疗也不能一味地加，也要看患者的副作用，还要看术后恢复怎么样、有没有并发症等等来综合来考虑。

菠萝：避免过度治疗确实挺重要的。那如何判断手术后还要不要加治疗呢？不只是3期，可能1期和2期也面临这个问题。

钟教授：现在大家都很关注一个概念：MRD（Minimal Residual Disease），即血液中的微小残留病灶，通过它来协助判断要不要加免疫或靶向治疗。

如果MRD是阴性，也就是说血液里都干净了，可能就不需要加治疗了。反之如果肿瘤切下来了，MRD是阳性，也就是血液里面还不断测出有癌细胞的突变基因，这个时候用药的意义就更大。

以前的分期概念其实是基于解剖学和影像学的。但现在有一种说法叫分子分期，是跟血液里面的MRD/ctDNA结合的。

比如有些看起来是1期的患者，手术后还是复发了。这些人往往血液里面就能测出MRD阳性，提示肿瘤细胞是更具有侵袭性的，那它的预后就跟很多3期4期一样了。而有些3期患者之所以可以术后那么多年都不复发，可能是肿瘤细胞还没入血液，或者进入了血液但没有合适的着床器官。

所以对分期的理解，原来主要是病理或者解剖分期，以后会渐渐应用分子分期。

菠萝：MRD现在在临床应用上处于什么阶段？

钟教授：现在还在临床研究阶段。目前根据前期的数据，普遍认为MRD是一个预后因素，有MRD阳性的复发率比MRD阴性要高。但对于MRD阳性的患者，治疗和不治疗效果差别怎么样，目前还在开展临床试验。

菠萝：现在患者如果想测MRD的话，可以找地方测吗？

钟教授：现在很多地方都能测，但是质量参差不齐。目前的挑战是实现标准化，统一化。而且这方面的技术进步得也很快，可能两三年就迭代一次。相信会越来越合理和统一。

菠萝：治疗结束后，应该多久做一次随访？

钟教授：一般来说对于复发风险低的人，随访的时间相对长一点，半年、一年甚至两年后来复查都有可能。

但3期是复发风险较高的，基本上要三个月查一次。

菠萝：3期肺癌还有什么特别的特点，是您很想告诉大家的？

钟教授：3期肺癌的第一个特点是“异质性”很强，不同患者差别很大。所以对3期肺癌进行再次细分的意义很大。

比如，有一种叫“偶然性3期”，也就是刚开始认为它是1期2期，但手术完以后发现有淋巴结转移。这类患者术后就一定要用辅助治疗，否则很容易脑转或骨转。

第二种叫“潜在可切除”，也就是影像学可见淋巴结转移，外科医生认为他可以切除，但是放疗科医生觉得应该以放疗为主，内科医生又觉得要先做新辅助治疗。这类病人最复杂，问题最大，需要进行多学科会诊，才能给这些患者一个更合理的治疗方案。

第三个是不可手术的。有些情况手术获益不大，以局部治疗为主。当然，情况也在不断变化，有的肿瘤以前觉得都不可切，但现在有了靶向药物，免疫药物之后，有些患者用药物之后肿瘤就可以缩小逆转到可切甚至治愈。

3期肺癌的第二个特点是“转归”。也就是3期其实是一个中转状态，如果治疗效果好的话，经过新辅助治疗，可能逆转为1期2期，但如果治疗不好，也有可能很快发展成四期。

总之，对于3期肺癌的治疗，需要结合分期、病理以及分子分型来给出个性化的方案。

菠萝：观众提问：如果想参加您的3期肺癌的多学科会诊，要通过什么方式？

钟教授：我们是安排周四下午在广东省人民医院东川门诊有多学科门诊，周五的上午在惠福路分院的门诊也有。

以前一般是有了复杂病例再召集医生来会诊，效率很低，所以我们就固定一个时间地点，在门诊就提供多学科诊疗方案。

医生助理会提前联系患者，准备好影像数据、基因检测数据、病理数据，这样可以给他更高效的提供一个更合理更一站式的诊疗方案。

图片来自于网络

菠萝：观众提问：3期肺癌手术后，要不要放疗？

钟教授：这个问题很有意思，一直到前两年这个问题争议还很大。

首先，1998年有一项研究，发现就是术后加了放疗比不加放疗预后还要更差。但回顾性研究都认为加放疗要好一点，特别是3期的病人。

后来国际设计了一个前瞻性研究LUNGart，入组淋巴结转移的患者，都接受完全性手术和标准治疗之后，一组单纯手术，一部分术后接受放疗。

最后这个研究发现，接受放疗的患者无瘤生存期稍微长一点点，但是差异不显著，而且总生存期一模一样。因此结论是放疗获益很少。

现在对3期肺癌的术后放疗，整体更倾向于不做。但是也需要个性化的考虑，我认为需要和为你做手术的外科医生讨论，如果外科医生觉得手术切得很干净了，可能就不需要接受放疗，当然如果他觉得有残留风险，那还是参考他的意见。

菠萝：观众提问：1期的EGFR敏感突变肺癌，需要靶向药辅助治疗吗？

钟教授：这个也争议很大。原来我们为了尽量精准，认为有淋巴结转移的2期或3期患者应该考虑使用辅助治疗。

后来有国外的学者认为要把1b期也加进去，根据最近发表的数据可以看出，给1b期有EGFR突变的患者用三年奥希替尼的辅助靶向治疗，降低了61%复发风险。2、3期的患者就更大了，降低了83%的复发风险。但总生存的获益如何，还要等结果。

在NCCN的指南上面，1b期也认为需要术后的辅助靶向治疗，但临床上这个问题争议还很大。

临床上，我们会结合肿瘤是否存在一些高危的因素综合考虑，比如肿瘤是全实性，密度很高，或者血里面MRD是阳性的话，提示这些肿瘤的复发几率很高。在这些情况下，我们会推荐辅助治疗。

菠萝：最后一个问题，肺癌患者可以打新冠疫苗吗？

钟教授：这个也是很常见的问题，我自己的观点也在改变。1年前我还是比较保守，只建议特别早期的、不需要接受任何辅助治疗的病人可以去打。

但是现在从香港和国外数据来看，老年人和肿瘤病人这些身体状态不好的人群，没打疫苗的致死率和重症率还是明显更高。所以对于已经完成了新辅助及术后辅助治疗的患者，如果副作用不大，身体条件允许，我现在的意见倾向于打。

至于中晚期还正在免疫和靶向药物治疗的患者要不要打，药物之间是否有相互影响，获益如何，现在没有定论。

*由于篇幅所限，只精选了部分问答。本文旨在科普癌症背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

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