【赠书】人类与“众病之王”的搏斗

菠萝说

尹烨是科普界的“名嘴”，他写的生命科学三部曲，也是人人都能看懂的基因科普书，有趣又有料。今天，跟大家分享一篇他书中的文章，一起来了解人类与“众病之王”的交手史。

文末有赠书福利~

癌症因为难以治愈和高死亡率，被称为“众病之王”，上至社会名流，下至平民百姓，没人能逃脱癌症的威胁。苹果公司的创始人史蒂夫・ 乔布斯就是因癌症去世的，而好莱坞明星安吉丽娜・ 朱莉为了避免患乳腺癌，未雨绸缪，不惜切除自己的乳腺。

在现代社会，由于环境污染、医疗卫生、人口老龄化等原因，癌症的发病率越来越高，成为人类最大的健康杀手。但癌症并非只对现代人“情有独钟”，生活在远古时代的人类，甚至自然界的野生动物，都有可能罹患癌症。古生物学家在多种恐龙化石上都找到了它们生前曾患癌症的迹象。

历史的阴霾

“今天又见到那种奇怪的病变……已经是第八例了，巨大的致密肿块包裹在胸膛上，伤口在腐烂，没有比这更可怕的了，灼烧也没有效果，没有任何办法可以治疗……”

伊姆霍特普医生抬头看看昏暗的落日，叹了口气，在莎草纸上记录下这一段新的病历。在公元前1600年的埃及，身兼大祭司的伊姆霍特普留下了人类历史上第一次对乳腺癌的记载。

伊姆霍特普写在莎草纸上的乳腺癌观察手稿

“帮我把它切掉！”

大约在公元前500 年，波斯王后阿托莎发现自己身患乳腺癌时表现出惊人的决绝和勇气，命令奴隶用刀把她患病的乳房切掉。史书并未记载这位王后在术后存活了多久。事实上，当时的医生对是否要对癌症病人施行手术，也是众说纷纭。

“不要切除肿块。切除肿块的人很快便会死亡，而不切除的人活得更长。”

“肿块在向周围的组织延伸，像螃蟹的脚爪，得把正常组织也切掉才行！”

在公元前400 年的古希腊和公元前168年的古罗马，希波克拉底和克劳迪亚斯・ 盖伦先后提出癌症的治疗观点。希波克拉底还给癌症起了个沿用至今的名字――carcinoma，这个词在古希腊文中是“螃蟹”的意思，意为患者身上的肿瘤会蔓延到周围器官，像螃蟹的脚爪一样。

在拉丁文中，“癌症”一词是cancer，这个词也有“螃蟹”的意思。他们认为癌症是由身体里一种叫“黑胆汁”的体液造成的，这种衰败病变的体液在体内积聚，变成了巨大的恶性肿瘤。

“癌者，上高下深，岩穴之状，颗颗累垂，裂如瞽眼，其中带青，由是簇头，各露一舌，毒根深藏，穿孔通里，男则多发于腹，女则多发于乳，或项或肩或臂，外证令人昏迷。”

南宋的《仁斋直指方》用中文记录了什么是“癌”。“颗颗累垂”“毒根深藏”，恐怖的症状让历代名医束手无策。火山口样、石榴籽样的溃疡暴露在外，只能拿刀去割、用火去烧，但是都无济于事。

“若夫不得于夫，不得于舅姑，忧怒郁闷，昕夕积累，脾气消阻，肝气横逆，遂成隐核，如大棋子，不痛不痒，数十年后方为疮陷。”元朝医学家朱震亨发现癌症的起因与心情抑郁有关，在《格致余论・ 乳硬论》中描述了妇女因为心情抑郁导致乳腺结节，最后发展为乳腺癌的全过程。

1761年，在文艺复兴的发祥地意大利，现代解剖病理学之父乔瓦尼・ 莫干尼在其著作《论疾病的位置与病因》中记载了17 例与恶性肿瘤相关的尸检结果，这是人类历史上有据可查的关于恶性肿瘤转移的最早记录，为现代肿瘤研究的发展奠定了基础。

1838年， 德国动物学家西奥多・ 施旺提出细胞学说。同年，德国生理学家约翰内斯・ 缪勒发表《恶性肿瘤的结构细节》，首次绘制了肿瘤细胞的显微图像，并提出肿瘤是由生长异常的细胞而不是体液造成的，颠覆了肿瘤成因的体液说。

缪勒的学生鲁道夫・ 菲尔绍因首次发现、报道白血病而闪亮登上历史舞台。他认为生病是因为某些细胞而非整个器官发生了病变，由此创立了细胞病理学。值得一提的是，他还是血管栓塞机制的发现者及比较病理学和人类学的创立者。

至此，人类对癌症的认知终于接近了真相。此时，距伊姆霍特普在莎草纸上记录癌症观察手稿（这份手稿在20 世纪初根据其收藏者的名字被命名为《艾德温・ 史密斯纸草》）已经过去了近3 500 年。

近代的曙光

“如今癌症病理学最杰出的工作是由那些研究种子的人完成的。他们就像植物学家，反复翻阅癌症病例记录的人也许只是个犁地的农夫，但是他对土壤性质的观察可能同样有用。”

1889年，英国医学家斯蒂芬・ 佩吉特在写下这段话的时候，对自己的准确形容深感满意。癌细胞就像种子，人体各处组织就像土壤，种子可以四处播撒，但只有在肥沃的土壤里才会肆意生长。这个结论是反复翻阅了735 个死于乳腺癌妇女的解剖记录后得出来的，完美描述了癌症转移的规律。这一年，他的论文《论乳腺癌二次生长的分布》发表在著名医学杂志《柳叶刀》上。

在这100年里，治疗恶性肿瘤的临床实践也没有停滞。1809 年，美国医学家埃夫拉伊姆・ 麦克道尔完成了首例无麻醉卵巢癌摘除手术，宣告可以通过手术切除肿瘤，达到治疗的目的。此后，麻醉在外科手术中的应用，更是让此类手术得到了飞跃式的发展。

发表在《柳叶刀》杂志上的论文《论乳腺癌二次生长的分布》

而到1882年，被称为“现代美国外科学之父”的医学家威廉・ 霍尔斯特德发现乳腺癌的复发位置往往是以往手术部位的边缘，并据此创立了乳腺癌根治术。这种手术不仅切除整个乳房，还会切除周围的部分肌肉、淋巴结甚至锁骨。这种切除肿瘤及周边正常组织、确保肿瘤细胞彻底无残留的做法，在癌症治疗史上具有里程碑的意义，成为当时治疗癌症的主要方法。但彻底的清除也意味着彻底的破坏，大范围的切割严重损毁了患者的身体。然而在生或死面前，人身尊严显得那么微不足道。

示意图：乳腺癌根治术

然而，即使付出如此巨大的代价，很多患者术后也没能存活多久。看来，只靠手术切除并不能真正战胜癌症。医学家也在不断尝试其他治疗方法。1893年，美国医学家威廉・ 科利首次使用免疫疗法，用灭活的化脓性链球菌和黏质沙雷氏菌配制的菌液治疗肉瘤患者。

1895年，德国物理学家威廉・ 伦琴发现了X 射线，两年后X 射线被用于治疗乳腺癌，开了放疗的先河。1941年，查尔斯・ 哈金斯发现给前列腺癌患者补充雌激素或者切除睾丸以减少体内睾酮，都可以治疗前列腺癌。伦琴和哈金斯先后因为他们各自的研究成果获得了诺贝尔奖。这些疗法有一定的效果，但此时人类还没认识到癌症发病的真正原因。

癌症到底为什么会发生？细胞层面的病理变化是怎么出现的，又是怎么发展的？癌症的“种子”怎么选择“土壤”，又如何扎根？对这一系列问题，科学一直都在艰难地探索着。

1775 年，英国医生珀西瓦尔・ 波特（Perceval Pott）发现烟囱清扫工容易患阴囊癌，从而推测癌症是由于长期接触煤烟引起的。

1915年，日本病理学家山极胜三郎和市川厚一通过长期给兔子耳朵涂擦煤焦油，诱发兔子患皮肤癌，这是世界上最早的癌症动物模型，这证明了化学物质可以致癌。

1902 年，首例由放射性物质引起的皮肤癌出现，世人认识到物理因素也可能致癌。

1911 年，美国病毒学家弗朗西斯・ 劳斯宣布从患癌家鸡身上发现了可以引起癌症的病毒，并将之命名为劳斯肉瘤病毒。55 年后，他凭此发现获得了诺贝尔生理学或医学奖。

劳斯肉瘤病毒这种反转录病毒是通过干扰宿主的DNA引发癌症的，学术界意识到癌症发病的根本原因是遗传物质的改变。不管是化学物质、物理因素还是病毒致癌因素，都是通过改变遗传物质引发癌症的。

1914 年，德国生物学家西奥多・ 鲍维里出版了《关于恶性肿瘤的起源》，提出癌变可能由染色体变异的单细胞引起，染色体的变异导致细胞分裂失控，从而形成癌症。

近代科学经过一个半世纪的快速发展，终于将人类对癌症病原的认知和治疗癌症的战斗带入了崭新的时期。更加波澜壮阔的医学发展浪潮，逐渐拉开序幕。

现代的号角

1948 年，被誉为“现代化疗之父”的美国医学家西德尼・ 法伯通过使用抗代谢药物氨基喋呤，暂时缓解了儿童急性白血病。抗代谢药物与细胞代谢所必需的重要化学物质结构相似，能竞争性地阻断重要的代谢过程，从而导致细胞死亡。1960 年，甲氨喋呤、强的松、6-羟基嘌呤和长春新碱四种药物联合治疗法（VAMP 疗法）问世。

对癌症病因的研究同样进展迅速。经过近50 年的观察和研究，美国外科医生协会在1964 年发表了第一份吸烟与健康报告，指出吸烟与肺癌有关，引发了后续一系列的禁烟行动。同年，科学家首次发现EB 病毒与伯基特淋巴瘤有关，随后发现它与鼻咽癌也密切相关。

1976年，美国科学家迈克尔・ 毕晓普和哈罗德・瓦慕斯发现动物体内普遍存在原癌基因，而且会被致癌物质激活成为癌基因。1982年，巴里・ 马歇尔和罗宾・ 沃伦发现幽门螺杆菌能够引发胃癌。1983 年，哈拉尔德 ・豪森（HaraldHausen）发现人乳头瘤状病毒能够引发宫颈癌。这些科学家都因他们在癌症领域的重大发现先后获得了诺贝尔生理学或医学奖。

此时，科学家已经认识到癌症的发生与基因有关，新的癌症相关基因不断被发现，针对癌症基因的靶向治疗也应运而生。比如：1985年HER2 基因被发现后，医学家发现很多乳腺癌患者HER2 的表达远远高于正常水平，而使用阻断HER2 的药物能够有效减少死亡率。1998 年上市的赫赛汀（又名曲妥珠单抗，Herceptin）就属于这类药物，这种单克隆抗体药可以攻击HER2 表达过量的癌细胞，治疗HER2 阳性转移性乳腺癌患者。

21 世纪初，用于治疗慢性粒细胞白血病的格列卫，治疗EGFR 基因缺陷肺癌的络氨酸激酶抑制剂EGFR-TKI，治疗转移性结直肠癌的贝伐单抗陆续在美国上市。2005 年，一代EGFR-TKI 在中国上市。有趣的是，因为人群间肿瘤基因组变化的差异，中国肺癌患者中的EGFR 基因突变比例远远高于美国患者，这使诞生于美国的EGFR-TKI 反而对更大比例的中国患者起效。靶向治疗只对基因变异的肿瘤细胞进行特异性杀伤，并不损害正常细胞，安全性远高于化疗和放疗，因此也成为极受欢迎的新型肿瘤疗法。

免疫治疗（Immunotherapy）也在悄然兴起。1992 年，日本的本庶佑（Tasuku Honjo）团队通过消减杂交技术从凋亡的B 细胞系中发现了日后大放异彩的PD-1 蛋白。同年，美籍华人科学家陈列平团队发现了B7 共刺激分子，并首次将之引入到肿瘤领域，验证了共刺激分子在肿瘤免疫领域的巨大潜力。后来，该团队更是在1999 年发现了PD-1 的配体蛋白PD-L1，建立了以PD-1/PD-L1 通路为靶向的癌症免疫疗法。

1996 年，美国科学家詹姆斯・ 艾利森（James Alison）发现，用抗体阻断T 细胞表面CTLA-4 受体的作用可以抑制小鼠的肿瘤。他敏锐地意识到这一研究的价值，并致力于将CTLA-4抑制剂用于肿瘤的临床治疗。

历史的车轮滚滚向前，一个划时代的技术革命于此刻爆发，恰逢其时，再次加速了医学战车向癌症的冲锋。

未来的希望

1986年，曾发现逆转录酶的诺贝尔奖得主雷纳托・ 杜尔贝科在《科学》杂志发表短文《癌症研究的转折点――人类基因组测序》（ATurning Point of Cancer Research-Sequencing the Human Genome），提出癌症研究应该从研究单个致癌基因，改为在整个人体基因组的基础上寻找攻克癌症的新思路。这篇文章被认为是“人类基因组计划标书”。

基因组是生命所有遗传信息的根本，对基因组的精准解析是所有遗传机制研究的前提条件。人类基因组计划的成功让科学家看到了通过基因测序诊断疾病的希望，但当时低下的基因测序效率和高昂的测序成本严重阻碍了这一领域的发展，基因诊断也被视为看似美好却不实用的“屠龙之术”。

技术的进步和积累水到渠成，总在最需要的关头应运而生。高通量测序技术（NextGeneration Sequencing，NGS）在21 世纪初，承载着万千期待闪亮登场，大大降低了测序所需的经济和时间成本。

“屠龙之术”正在走向应用，技术的东风催生了一系列大规模科学研究计划。2006 年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health，NIH）与美国国家癌症中心（National Cancer Institute，NCI）共同启动癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）计划。2008 年，已完成第一个亚洲人基因组研究“炎黄计划”的华大基因，与多家顶尖机构共同发起了国际癌症基因组联盟（InternationalCancer Genome Consortium，ICGC），该联盟囊括了20 余个国家和地区的上百个研究团队，致力于对250 种以上癌症基因组进行大规模研究。不同人群所患的不同种类、不同亚型的癌症在基因组层面的秘密被快速、全面地揭示出来。据不完全统计，10 年来已有超过20万例癌症患者的肿瘤细胞基因组得到测序和解析，人类对癌症内在机制有了前所未有的深入认识。

医疗方法的发展也不甘落后，新突破不断。在2006年和2009年，FDA 相继批准两款预防HPV病毒感染的宫颈癌疫苗，癌症变得像传染病一样可预防。2010 年，首个也是目前唯一一个癌症治疗性疫苗Provenge（sipuleucel-T）获批。这个疫苗利用患者自身树突细胞的免疫功能来治疗转移性前列腺癌，不必再用传统的激素疗法。

2011 年，首个免疫检查点抑制剂、针对CTLA-4 分子的Yevory（Ipilimumab）获批。癌症免疫治疗以其独特创新的治疗机制和令人振奋的治疗效果，成为当时最火热的名词，无可争议地当选《科学》杂志评选的2013 年十大世界突破性科学成就之首。2014 年，临床效果更好、针对PD-1 的免疫检查点抑制剂Keytruda 和Opvido 上市。2018 年，最早应用CTLA-4 抗体治疗癌症的艾利森和最早发现PD-1的本庶佑双双加入星光熠熠的诺贝尔奖得主名单。

以CAR-T 疗法、Neoantigen疗法为代表的细胞免疫疗法也在飞速发展。2017 年，改造患者T细胞以增加其对肿瘤细胞杀伤能力的CAR-T 疗法（ChimericAntigen Receptor T-Cell 疗法）获批上市。

2014 年，Neoantigen 疗法的临床试验宣告成功，这种疗法从患者体内筛选出能识别、杀伤具体种类肿瘤细胞的特异性抗原蛋白的T 细胞，对其进行扩增培养并输送回患者体内，针对特定种类的肿瘤细胞进行个性化治疗。

从“束手无策”到“尽力而为”，再到“因病制宜”，人类与癌症的抗争之路日渐光明，人类也终于来到了“因人而异、精准治疗”的阶段。2016 年，时任美国总统奥巴马宣布启动“抗癌登月计划”，其目的是降低癌症的发病率和死亡率，实现癌症的可防、可控、可治。探索太空的登月计划是一项艰难而耗时长久的任务，攻克癌症亦是这样的任务。登月计划的结局是人类最终登上了月球，而人类也有信心最终攻克癌症。

“癌症精准医学”的理念，如一剑长虹，刺穿了癌症前的重重纱幔，开辟了我们在20 年前甚至10 年前都不敢想象的新局面。

如今的癌症防控，已经形成传统医疗技术和新技术结合的体系。随着社会发展、科技进步，尽管癌症作为老年病、富贵病，发生率居高不下，但癌症患者的治疗水平和长期生存率都因医疗技术的发展而逐年提升。在癌症的诊断和治疗中，基因科技的力量至关重要，科幻电影里通过快速测定个人基因组来指导医疗决策的想象正在成为现实。

我们可以从女性隐私处取得样品快速鉴定HPV 病毒的感染情况和病毒类型，做好预防和早期干预，以避免宫颈癌的发生和发展；我们可以从唾沫里的少许口腔脱落细胞检测到卵巢癌和乳腺癌的患病概率；我们可以从粪便中的一点微弱信号判断结直肠癌的相关风险；我们可以从尿液中的蛛丝马迹来检测人们是否有膀胱癌等泌尿系统肿瘤；我们可以检测手术切除的肿瘤组织，甚至穿刺样本里肿瘤细胞的基因变异，从而准确选择适合患者的药物；我们可以抽一管血检测其中微弱的癌症信号，及时提醒患者复发和转移的危险。

这些科技的“魔术”在人类历史上都不曾有过，此刻却成了现实。

人类对癌症的探索和抗击，5000 年来不曾止歇。而今曙光已现，科学家、医务人员、患者和我们每一个普通人，都是这个时代幸运的见证者和受益者。

基因即因，未来已来。

本文整理自《生命密码2：人人都关心的基因科普》。