造福呼吸道疾病患者！全新疗法可避免致命黏液堵住呼吸道

哮喘、慢性肺阻塞、肺囊性纤维化以及肺癌，众多肺部疾病影响着全世界数亿人。患有这些肺部疾病的人会遇到一个重大问题：呼吸道产生过量黏液。浓稠的黏液堵住呼吸道，引起一系列症状，轻则咳嗽，重则肺功能严重下降。

好消息是，根据近日发表于顶尖学术期刊《自然》的一篇研究论文，科学家们现在终于开发出了一种药物，专门阻止呼吸道过量分泌黏液，有望为黏液堵塞呼吸道的患者改善生活。研究团队指出，这是第一种专门缓解黏液病理性分泌的化合物，并不会影响黏液的正常分泌。

对于健康人来说，黏液97%都是水，只有少量的黏蛋白（mucin）。鼻子、喉咙、支气管和肺小气道表面的上皮细胞分泌出的黏蛋白，吸收水分并形成一层薄薄的保护膜，既是润滑剂也是屏障，还可以裹紧病原体，在你打喷嚏或是咳嗽时由呼吸道上皮细胞的纤毛将病原体驱除出去。

但是在阻塞性肺炎等疾病中，持续存在的炎症状态刺激黏蛋白过度分泌。突然分泌出来的大量黏蛋白吸收不到足够的水分，变得浓稠，凝结的痰块咳不出来，堵塞呼吸道。

在过去二十多年的工作中，研究黏蛋白分泌机制的科学家们从神经科学家那里发现了一个令人意外的“巧合”：肺和大脑有着类似的分泌机制。

简单来说，神经细胞在突触部位释放神经递质，接到钙信号后，通过突触结合蛋白（synaptotagmin）等关键分子，刺激一种叫“囊泡”的结构，使其与细胞膜融合，释放出囊泡里的神经递质。气道分泌黏蛋白涉及的关键基因和蛋白质与此不无相似之处，炎症也会触发分泌细胞内的钙信号，由突触结合蛋白作用于囊泡，只不过释放出来的不是神经递质而是黏蛋白。

“我们弄清楚了分泌机制，知道了所有的主要参与者，”Dickey教授说。“当我们了解各部分如何协同工作后，就确定了突触结合蛋白Syt2是阻断黏蛋白分泌的最佳靶点，因为它只有在高水平的刺激下才会被激活。也就是说，阻断Syt2的活性理论上可以防止黏蛋白突然大量释放，而不会有碍于基本的缓慢、稳定的黏蛋白分泌。”

▲呼吸道上皮细胞分泌黏蛋白涉及囊泡在钙信号刺激下与细胞膜融合的机制，突触结合蛋白Syt2可以作为减少多余黏液的靶点（图片来源：参考资料[2]）

在这项研究中，多个机构合作开展的工作利用不同的临床前模型验证了，Syt2是一种可行的治疗靶点。例如缺少Syt2的基因工程小鼠，可以在炎症环境下减少黏蛋白的过量分泌。对照组的野生型小鼠在这种环境下通常会出现类似哮喘的过敏反应，相比之下，突变小鼠分泌的黏蛋白足以减少70%，堵住气道的痰块只有对照组的四分之一。

基于这一机制，研究团队设计了一种可以结合在Syt2上的多肽SP9，由它来阻止Syt2与其协同作用的蛋白复合物对钙信号作为响应。研究人员对这种多肽的氨基酸进行了专门的化学修饰，合成出所谓的订书肽（stapled peptide），以便稳定其结构并保证有效地结合蛋白质靶标。

这篇论文的第一作者赖颖博士与同事们通过实验验证，SP9可以成功阻碍钙信号触发的膜融合，避免囊泡释放黏蛋白。

▲用工程肽SP9（亮黄色所示）干扰突触结合蛋白（橙色）与突触融合过程中必需的蛋白复合物（蓝、红、绿色所示）相互作用，起到抑制黏蛋白分泌的作用（图片来源：参考资料[3]；Illustration：Eric D. Smith）

接下来，研究团队进一步对SP9做了改造，将其与另一种能够穿透细胞膜的肽PEN绑定在一起，帮助SP9成功进入分泌细胞内发挥作用。在培养的人体上皮细胞中，这种偶联物的效果得到了验证。

随后，研究团队将PEN-SP9开发为雾化剂，并在小鼠实验中确认，这种药物可以帮助动物避免过多的黏液堵住呼吸道，并且不影响黏蛋白正常分泌。

该研究的负责人之一、斯坦福大学的Axel Brunger教授表示，他们还将继续优化SP9，希望在未来几年内进入临床试验，尽快造福患者。

参考资料：

[1] Ying Lai et al., (2022) Inhibition of calcium-triggered secretion by hydrocarbon-stapled peptides. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-022-04543-1

[2] Irina Gitlin & John V. Fahy (2022) Mucus secretion blocked at its source in the lungs. Nature. Doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-00700-8

[3] Novel therapy could help people with asthma, COPD, cystic fibrosis and cancer-related lung disease. Retrieved Mar. 29, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/947325

[4] Scientists develop compound that could treat asthma, other mucus-induced lung diseases. Retrieved Mar. 29, 2022 from https://med.stanford.edu/news/all-news/2022/03/excessive-mucus-secretion-blocking-compound.html